1921年冬天，列宁出现了重病的初期征候，不得不愈来愈经常地停止自己的活动。特别紧张的工作损害了列宁的健康，被刺受伤的后果也表现出来了。1922年5月26日，列宁的动脉硬化症第一次严重发作，他的右臂与右腿功能失调，说话也受到了影响，从此在距莫斯科40公里的哥尔克村长期休假。这件事打乱了苏联的整个政治生活。
列宁得病后，季诺维也夫、加米涅夫和斯大林为了把他们的主要竞争对手托洛茨基排除出最高领导层，立即组成了“三驾马车”，负责全盘工作。以后列宁的病体逐步得到恢复，并于10月2日回到莫斯科重新掌握全盘工作，“三驾马车”也就退回到助手和执行者的地位。
当列宁恢复工作之后，他感到十分惊讶的是，在他患病的几个月里，党的机关，特别是斯大林本人非常迅速地扩大了权力。在领导层中，错综复杂的关系无不涉及到列宁，他虽处于举足轻重的地位，但他发现自己也越来越难于贯彻自己的意志，因此列宁不得不作出艰苦的努力，陷入了病中的苦斗。
病中的列宁先后遇到4个棘手的问题。
第一个是外贸垄断问题。早在1918年4月，苏俄人民委员会就颁布了对外贸易国有化的法令，确立了对外贸易的垄断制。列宁始终强调对外贸易垄断的重要性，把它看成是确保苏维埃国家经济独立的重大措施。但从1921年起，由于实行新经济政策，扩大了同资本主义国家的经济联系，领导人在对于外贸垄断的必要性问题上出现了意见分歧。索柯里尼柯夫、布哈林、皮达可夫反对实行贸易垄断，斯大林、季诺维也夫、加米涅夫主张放宽贸易垄断，整个领导层都在进行外贸垄断问题的争论，这直接影响到同外国资本家进行的业务谈判。1922年三五月份，列宁先后写信给加米涅夫和斯大林，重申对外贸易由国家垄断的原则不容更改。政治局接受了列宁的意见，通过了列宁提出的决定草案。但这之后由于列宁遭到第一次中风的打击长时间不能工作，反对外贸垄断的意见又占了上风。十月中央全会在列宁缺席的情况下通过一项决议，决定限制国家对外贸易垄断的范围。列宁得知后，不同意全会的这一决定，他与斯大林谈话，要求延期两个月再做决定。多数中央委员同意列宁的意见，但斯大林在给中央委员会的信中说，列宁没有说服他，然而由于列宁的坚决要求，他投票赞同延期。季诺维也夫则声明坚决反对重新审查这一问题。10月16日，中央委员会以14票对1票就列宁的建议通过决定：“延至下次全会决定这一问题。”
列宁在延期决定的两个月中做了大量的工作，收集外贸状况的材料，成立研究这一问题的委员会，与各位中央委员交换意见等等。但12月13日，他的旧病再次发作。列宁感到最重要的是必须寻找一个能在全会上代表他的辩护人。他知道托洛茨基的观点与自己一致，因此他接连写了3封信给托洛茨基，同他交换意见。信中写道：“不管怎样，请您务必在即将召开的全会上出面维护我们的共同观点，即保留和加强对外贸易垄断制是绝对必要的。”“我认为，我们完全谈妥了。请您在全会上声明，我们的意见是一致的。”与此同时，列宁电话口授了给斯大林并转中央全会的信，提出了自己拟在全会上发表的意见。列宁说：“我还同托洛茨基谈妥，由他来维护我在对外贸易垄断问题上的观点。”“我相信，托洛茨基维护我的观点，一点也不比我差。”
12月18日的中央全会终于接受了列宁的意见，同时撤销了十月全会关于这一问题的决议。卧病在床的列宁为这一成功而感到高兴，他口授了致托洛茨基的信表示祝贺：“好像仅仅调动了一下兵力，就一枪不发地拿下了阵地。我建议不要停顿，要继续进攻……”
列宁遇到的第二个棘手的问题是成立苏维埃社会主义共和国联盟，即“苏联”的问题。
俄国是一个多民族的国家。十月革命后，俄国的各民族地区建立了一系列独立的苏维埃共和国。根据列宁关于民族自决的原则，苏维埃俄国承认了这些共和国的独立。国内战争时期，由于反对外国武装干涉和平定国内叛乱的需要，各苏维埃共和国之间建立了军事、政治联盟。国内战争结束以后，各共和国之间的联合趋势随着经济建设的需要而进一步加强。俄罗斯联邦首先与各苏维埃共和国之间建立了条约关系，随后各苏维埃共和国进一步提出了成立统一的联盟国家的问题。
成立联盟国家的核心问题是采取什么样的国家结构。根据政治局的建议，俄共(布)中央组织局成立了一个由斯大林主持的委员会，专门研究这一问题。其成员有古比雪夫、奥尔忠尼启则、拉柯夫斯基、索柯里尼柯夫以及各民族共和国的代表。斯大林是格鲁吉亚人，十月革命后，他一直在苏维埃政府中担任民族人民委员会的职务，因此由他担当此任是其自然的选择。
不久，斯大林拟就了一份《关于俄罗斯联邦和各独立共和国的相互关系》的决议草案，即著名的“自治化计划”。当时，独立存在的苏维埃共和国共有6个，它们是：俄罗斯联邦、乌克兰、白俄罗斯、阿塞拜疆、格鲁吉亚和亚美尼亚。按斯大林的意见，不是要建立苏维埃社会主义共和国联盟(即“苏联”)，而是建立包括一切民族共和国的俄罗斯苏维埃社会主义共和国。草案的基本点就是让乌克兰等5个共和国均以自治共和国的身份加入俄罗斯联邦。俄罗斯联邦本身就是由俄罗斯民族各州与十几个少数民族自治共和国组成的，显然，这是从各共和国之间已经形成的关系上倒退了一步，存在着严重的大俄罗斯主义倾向。“自治化”方案虽遭到了几个共和国的反对，仍然在委员会上得到通过，并在没有征得列宁同意和政治局研究的情况下，分发给了中央委员。列宁知道后，写信尖锐地批评了斯大林的立场，并提出了完全不同的建议——建立一个新的国家组织，特殊的国家类型——苏维埃社会主义共和国联盟，它在各共和国自愿联合又保留各自平等权力的基础上组成，并选出全联盟中央执行委员会，作为各平等共和国的政权机关。
斯大林给列宁和政治局写了回信，除接受了各共和国平等联合的一条意见以外，对其他意见全部予以驳回，他并以列宁的批评“操之过急”一词来回敬列宁，说“列宁同志自己有些操之过急，这种操之过急的做法将会助长独立分子而使列宁同志的民族自由主义受到损害”。
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