第1章药物发现与开发：现代方法与原理纵览
　　回顾过去的两个世纪，现代药物的成功研发已显著改善了无数患者的生活。曾经被认为致命或无法治愈的疾病，如今已研发出了相应的治疗药物，可显著延长患者的生存期，并改善其生活质量。在众多的研究成果中，最令人瞩目的莫过于在获得性免疫缺陷综合征（acquired immune de.ciency syndrome，AIDS，艾滋病）[由人类免疫缺陷病毒（human immunode.ciency virus，HIV）感染而导致]治疗方面所取得的重要进展[1]。当HIV在1983年首次被两个研究小组发现时[2]，临床上的抗病毒药物寥寥无几，没有任何药物能有效阻断HIV，使得人体感染HIV迅速发展恶化为AIDS，导致患者最终因“机会性感染”而死亡。1987年，第一个核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI）齐多夫定（azidothymidine，Retrovir.，AZT.，图1.1）获批上市，用于 HIV感染的治疗[3]。其他HIV治疗药物也在随后30年间相继成功研发。
　　新型NRTI，如替诺福韦（tenofovir，Viread.）[4]、拉米夫定（lamivudine，Ze.x.）（图1.1）[5]，具有与齐多夫定相同的作用机制（磷酸化作用、掺入不断增长的DNA链，以及链终止作用），有效扩展了此类药物。而非NRTI（non-NRTI）奈韦拉平（nevirapine，Viramune.）[6]和多拉韦林（doravirine，Pifeltro.）[7]（图1.1）等药物的开发进一步推动了AIDS的治疗，并且证明了对逆转录酶的可逆性变构抑制（通过药物与催化位点以外的位点结合而发挥酶抑制作用，参见第3章）是一种可行的治疗方法。此外，HIV蛋白酶抑制剂（protease inhibitor）奈非那韦（nel.navir，Viracept.）[8]、利托那韦（ritonavir，Norvir.）[9]和茚地那韦（indinavir，Crixivan.）[10]于20世纪90年代中期陆续被应用于临床，为AIDS的治疗开创了新的维度。与此同时，还引入了多药鸡尾酒疗法，也被称为高效抗逆转录病毒疗法（highly active anti-retroviral therapy，HAART）[11]，最终开发了诸如Complera.[12]和Stribild.[13]等复方药物的“单一片剂”（all-in-one），进一步拓展了治疗选择。
　　在21世纪之交，另一类抗HIV药物即HIV整合酶抑制剂（integrase inhibitor），开始被应用于临床。代表药物拉替拉韦（raltegravir，Isentress.）[14]、度鲁特韦（dolutegravir，Tivicay.）[15]和比卡格韦（bictegravir，GS-9883）[16]（图1.1）分别作为单一药物或复方药物[如Triumeq.，度鲁特韦/拉米夫定3TC/阿巴卡韦（abacavir）[17]；Biktarvy.，比卡格韦/恩曲他滨（emtricitabine）/替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide）[18]]应用于临床。虽然抗HIV的征程仍需向前迈进，但当今药物的成功研发已有效控制了病情的蔓延，使得曾经被“宣判死刑”的患者也能够过上高质量的生活[19]。
　　癌症的治疗也经历了类似的发展过程。得益于新型抗癌药物的发现和开发，各类癌症患者的生存率已显著提高。美国的整体癌症死亡率在1950～2009年下降了11.4%，针对某些特定癌症的治疗也取得了重大的进展。乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤患者的5年生存率大大提高。例如，乳腺癌患者的5年生存率由60%提高至91%，前列腺癌患者由43%提高至99%，黑色素瘤患者则由49%提高至93%[20]。毋庸置疑，癌症治疗所取得的重要进展在很大程度上归功于新型抗癌药物的研发（图1.2）。这些重要的抗癌药物主要包括一些抗肿瘤天然产物及其衍生物，如紫杉醇（paclitaxel，Taxol.）[21]、长春碱（vinblastine，Velban.）[22]、多柔比星（doxorubicin，Adriamycin.）[23]和拓扑替康（topotecan，Hycamtin.）等[24]；以及部分小分子激酶抑制剂，如伊马替尼（imatinib，Gleevac.）[25]、尼罗替尼（nilotinib，Tasigna.）[26]和厄洛替尼（erlotinib，Tarceva.）[27]等。
　　当然，“革命尚未成功”，新药研发人员仍需继续努力。据美国癌症协会（American Cancer Society）统计，2018年仅美国就有超过60.9万人死于癌症，2015年美国相关的直接医疗费用超过800亿美元。此外，肝癌（18%）、食管癌（18%）、肺癌（18%）和胰腺癌（8%）的5年生存率仍然很低[28]。新型小分子药物，如达克替尼（dacomitinib，Vizimpro.）[29]、尼拉帕尼（niraparib，Zejula.）[30]和布加替尼（brigatinib，Alunbrig.）[31]
　　心血管疾病的治疗同样取得了巨大的突破，研发出了大量可明显预防和缓解病情的药物。由于没有明显的临床症状，高血压又被称为“无声杀手”。近年来已研发出多种抗高血压药物，明显改善了患者的生活质量，并延长了其生存期。目前，临床应用的抗高血压药物包括利尿药阿米洛利（amiloride，Midamor.）[35]、吲达帕胺（indapamide，Lozol.）[36]；β受体阻滞剂阿替洛尔（atenolol，Tenoretic.）[37]、普萘洛尔（propranolol，Inderal.）[38]；血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）卡托普利（captopril，Capoten.）[39]、依那普利（enalapril，Vasotec.）[40]等。当然以上仅仅列举了常用药物中的几类。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，即他汀类药物（statins）的研发为心血管疾病的预防带来了革命性的变化[41]。阿托伐他汀（atorvastatin，Lipitor.）[42]、辛伐他汀（simvastatin，Zocor.）[43]及其他相关药物可以显著降低体内胆固醇水平，有效降低心血管疾病的风险（图1.4）[44]。
　　单克隆抗体阿利库单抗（alirocumab，Praluent.）和依伏库单抗（evolocumab，Repatha.）[45]的研发进一步推进了心血管疾病的治疗。这些药物靶向前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9），而PCSK9是一种降解低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）受体的关键蛋白，已被证明可显著降低循环胆固醇水平。然而，这些药物的治疗成本十分高昂（每年14000美元）[46]。这些原因使制药公司对开发具有相同疗效且更廉价的小分子药物产生了浓厚的兴趣，也成为相关药物研发的驱动因素。
　　新型治疗药物的不断开发使得疾病治疗、症状缓解和生活质量改善等方面也取得了重要的进展，特别是对感染、疼痛和呼吸系统疾病领域产生了深远而积极的影响[47]。然而，仍有许多疾病的治疗存在着诸多的困难和挑战，亟需对现有药物和疗法进行优化。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的痴呆症，最初由德国精神病学家和神经病理学家阿洛伊斯 阿尔茨海默（Alois Alzheimer）于1906年发现。虽然在AD的治疗上投入了大量精力和研究经费，但100多年过去了，所取得的成果依然寥寥可数。研究人员对β分泌酶（β-secretase，BACE）、γ分泌酶（γ-secretase）、糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）和周期蛋白依赖性激酶-5（cyclin-dependent kinase-5，CDK5）[48]等潜在的抗AD靶点进行了较为广泛的研究，并发现了多个在动物模型中表现出显著前景的候选药物，如Verubecestat.（MK-8931）[49]、Lanabecestat.（AZD3293、LY3314814）[50]、Semagacestat.（LY-450139）[51]（图1.5）和Bapineuzumab[52]。事与愿违的是，这些候选药物未能对患者的病情显示出统计学意义上的显著改善。与首次发现AD时一样，时至今日，如何开发有效的临床药物仍让人难以捉摸。
　　曾经被认为已被现代科学征服的领域也开始不断面临新的挑战。例如，在20世纪60～70年代，人们普遍认为现代医学几乎已经征服了传染性疾病，β-内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素类和大环内酯类抗生素（图1.6）可为人类提供无懈可击的保障。但是，20世纪80～90年代出现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）让我们更加清醒地认识到，要想在对抗细菌感染的战斗中百战不殆，必须依靠更新、更有效的药物。甲氧西林（methicillin，Staphcillin.）于1959年上市，用于治疗青霉素的耐药感染。然而，仅仅两年之后，便在欧洲医院中发现了新的耐药菌。至20世纪80年代，MRSA已经遍布全球。仅以2009年为例，由MRSA感染导致的美国医疗体系开销已达30亿～40亿美元[53]。此外，据美国疾病控制与预防中心（United States Centers for Disease Control and Prevention）统计，在2013年，严重的 MRSA感染病例＞80 000例，与 MRSA相关的死亡病例＞11 000例[54]。
　　为了应对不断突变的细菌病原体，新药研发人员的努力从未间断，新一代抗菌药物（图1.6）也相继研发上市。例如，碳青霉烯β-内酰胺类抗生素美罗培南（meropenem，Merrems.）[55]于1996年获批，但最终仍产生了耐药菌。Vabomere.为美罗培南和 β-内酰胺酶抑制剂（β-lactamase inhibitor）瓦博巴坦（vaborbactam）的复方制剂[56]，于2017年获批上市，以应对这一日益严重的耐药问题。瓦博巴坦阻断了关键的细菌耐药机制（β-内酰胺酶对β-内酰胺环的裂解），并恢复了美罗培南的抗菌效力。基于相似的策略，德拉沙星（dela.oxacin，Baxdela.）[57]也于2017年上市，其将聚焦于MRSA感染治疗的新型氟喹诺酮类药物的研究推向高潮。
　　唑烷酮类药物磷酸特地唑胺（tedizolid phosphate，Sivextro.）[58]和糖肽类抗生素万古霉素（vancomycin，1955年上市）[59]类似物的开发，为临床提供了新型的抗菌药物。而奥利万星（oritavancin，Orbactiv.）及其相关衍生物的开发解决了万古霉素耐药菌所引发的严重问题[60]。