刘川，美国伊利诺伊大学药学院博士，中国药科大学学士和硕士，从事全球临床试验运营管理近30年，曾先后任职于位于美国的诺华、辉瑞、赛诺菲、先灵葆雅、强生、Medidata等国际知名制药和临床研究电子系统公司，在全球临床试验项目管理、临床监查、药物警戒、临床试验质量管理和药政申报支持辅助等方面均有丰富工作经验。现就职于科林利康医学研究有限公司，担任董事长兼首席科学官。

第1章 临床试验中的规范标准和质量要求 1
1.1 医药产品临床试验质量管理规范 4
1.1.1 GCP的重要性及其对临床试验的意义 4
1.1.2 GCP的历史发展 4
1.1.3 GCP原则要点 10
1.1.4 临床试验相关人员和部门的GCP职责 12
1.2 药品生产质量管理规范 20
1.2.1 GMP原则 20
1.2.2 GMP和GCP的关系 21
1.3 药物非临床研究质量管理规范 21
1.3.1 GLP原则 21
1.3.2 GLP和GCP的关系 23
1.4 标准操作规程 23

第2章 临床试验的伦理因素和实践 29
2.1 临床试验的双重性 29
2.2 临床试验中的伦理学考量 30
2.2.1 尊重 30
2.2.2 受试者的自主权 30
2.2.3 受益与风险 31
2.2.4 公正性 32
2.2.5 安慰剂的应用 32
2.2.6 统计学的应用 33
2.3 临床试验中伦理学的实践 33
2.3.1 研究者的职责和利益 33
2.3.2 受试者隐私权 34
2.3.3 知情同意 36
2.3.4 涉及遗传物质检测的知情同意管理 43
2.3.5 独立伦理审查委员会 44
2.4 特别受试群体的临床试验伦理学因素 46
2.4.1 涉及儿童的临床试验 46
2.4.2 涉及老年人的临床试验 48
2.4.3 涉及女性受试者的临床试验 49

第3章 临床试验中试验项目文档质量管理规范 51
3.1 临床GDP的监管要求 51
3.1.1 全球GDP监管要求 51
3.1.2 GDP原则 52
3.2 文档管理的质量属性 59
3.2.1 文档管理质量保证的定义 59
3.2.2 文档管理的变更控制 61
3.3 临床试验主文档参考模式 63
3.3.1 临床试验主文档模式架构 63
3.3.2 临床试验主文档模式的内涵 65
3.3.3 电子临床试验主文档 66
3.4 GDP与临床试验 67
3.4.1 试验文件的类别管理 67
3.4.2 试验文件记录质量原则 78
3.4.3 试验文件记录的最佳实践 79
3.4.4 临床试验中电子档案的质量保证 81
3.5 临床试验项目文档的存储 83
3.5.1 试验文档的存储和销毁 83
3.5.2 试验文档长期存储的标准实践 85

第4章 临床试验数据质量与可信性 89
4.1 临床试验数据管理药政法规和指导原则概述 89
4.1.1 临床试验数据质量和可信性管理相关的医学通则规范 89
4.1.2 与动物研究相关的GLP 92
4.1.3 与人体临床试验有关的ICH-GCP和指导原则 92
4.1.4 临床数据交换标准概念及其应用简介 95
4.1.5 全球临床试验数据管理行业标准和相关国际指南 101
4.2 临床数据质量和可信性管理 115
4.2.1 临床数据质量和可信性的概念 116
4.2.2 临床试验质量和数据可信性的全球标准和要求——ALCOA+原则 117
4.3 临床研究中的计算机化系统:目前电子数据质量和可信性的理念 128
4.3.1 计算机化系统生命周期中的质量和可信性要素 128
4.3.2 电子记录与电子签名的质量和可信性规范要求 132
4.3.3 电子系统的电子记录质量和可信性规范要求 134
4.4 临床试验中试验质量和数据可信性规范操作的审核要点 136
4.4.1 临床试验项目角色和职责与数据及其数据文件的质量和可信性 136
4.4.2 临床试验数据管理环节的质量和可信性 142
4.4.3 临床试验受试者招募环节的数据质量和可信性 145
4.4.4 临床试验方案依从性监查环节的质量和可信性 147
4.4.5 试验药物管理数据及其文件完整性的质量和可信性 150
4.4.6 生物样本管理数据及其文件完整性的质量和可信性 153

第5章 临床试验的阶段目标和角色职责 159
5.1 药物研发阶段 159
5.1.1 临床前实验 159
5.1.2 人体临床试验周期 173
5.1.3 试验新药申报阶段 185
5.2 临床试验的计划 186
5.3 临床试验项目团队 188
5.3.1 临床试验团队职责和管理 188
5.3.2 临床试验主要角色的职责 194
5.3.3 临床试验团队在临床试验各阶段的主要活动 199

第6章 临床试验的设计方法 207
6.1 临床试验的设计原则 207
6.1.1 随机法 208
6.1.2 对照法 210
6.1.3 盲态法 214
6.1.4 开放法(非盲法/开盲法) 217
6.1.5 非随机法 217
6.1.6 重复法 218
6.2 临床试验的设计方法 218
6.2.1 平行设计法 219
6.2.2 交叉法 219
6.2.3 析因设计法 222
6.2.4 单组设计 222
6.2.5 剂量梯度法 225
6.2.6 富集法 233
6.2.7 机动法 238
6.2.8 激将法 241
6.2.9 其他 242
6.3 综合临床试验设计趋势 244
6.3.1 篮式试验设计 244
6.3.2 伞式试验设计 245
6.3.3 平台复合式试验设计 246
6.3.4 主方案设计 247
6.3.5 无缝试验设计 249
6.4 研究者倡导的临床试验 251
6.5 桥接研究 253
6.6 真实世界研究 255
6.7 上市后药物的临床再研究设计 259

第7章 临床试验项目的文件准备和培训 263
7.1 药政管理申请文件 263
7.2 伦理委员会审批文件 263
7.3 临床试验项目主档案的建立 266
7.3.1 临床试验项目中心和地方文档 266
7.3.2 研究机构临床试验项目文档 266
7.4 临床试验项目管理和监督专用报表 270
7.4.1 管理事务报表 270
7.4.2 临床事务报表 273
7.4.3 药政监管报表 282
7.5 临床试验项目交流计划 286
7.6 临床试验研究者手册 286
7.7 临床试验项目监查员会议和研究者启动会议 290
7.7.1 会议的计划和准备 291
7.7.2 会议议程和评价 292

第8章 临床试验的前期准备和操作 299
8.1 临床试验研究者和研究机构的选择 299
8.1.1 临床研究环境 300
8.1.2 选择研究者和研究机构的标准 301
8.1.3 临床试验研究者和研究机构的选择过程 302
8.1.4 研究者和研究机构的初步评价 305
8.2 临床试验的可行性研究 307
8.3 试验前临床研究机构资质监查访问 313

第9章 临床试验项目合同研究组织的选择和管理 321
9.1 试验项目合同研究组织选择的一般原则 322
9.2 临床试验项目合同研究组织的角色和管理 329
9.2.1 临床试验监查和数据管理组织 330
9.2.2 生物样本检测实验室 330
9.2.3 中心心电图或其他专项检测技术组织 342
9.2.4 互动语音/网络应答系统技术组织 343
9.2.5 临床结果评价 351
9.2.6 中心医学影像评价或专业人士的介入和管理程序 363
9.2.7 临床试验保险服务公司 368
9.2.8 文件翻译公司 370

第10章 临床试验的监查规范管理 373
10.1 临床试验全生命周期与临床监查 373
10.1.1 临床试验中的主要监查活动 373
10.1.2 临床监查员对试验方案的解读要求 375
10.1.3 临床试验流程中现场监查主要环节 376
10.1.4 常见临床流程节点监查要素分析 378
10.2 试验项目的监查访问 403
10.2.1 启动监查访问 403
10.2.2 试验项目中期监查活动 406
10.2.3 监查访问的准备 408
10.2.4 监查访问的频率和时间 409
10.2.5 监查访问的进行 410
10.2.6 监查访问的后续活动 422
10.3 临床试验监查报告 427
10.3.1 监查报告内容要求 427
10.3.2 监查报告撰写技术要素 429
10.4 临床试验项目监查计划 431
10.5 临床试验涉及生物样本流程环节规范管理的监查 434
10.5.1 试验项目分析测试仪器运营质量的监查管理 434
10.5.2 临床试验实验室原始记录的监查要素和管理 438
10.5.3 临床试验冷链运输的监查要素和管理 441
10.5.4 试验项目样本检测数据过程及其文件完整性的监查要素和管理 444

第11章 依据风险的临床试验监查技术及其规范管理 449
11.1 依据风险的临床监查的药政监管基础 449
11.2 风险管理的基本原理 451
11.2.1 选择关键数据和流程 453
11.2.2 风险甄别 453
11.2.3 风险评估 454
11.2.4 风险监控 461
11.2.5 风险交流沟通管理 464
11.2.6 风险审核管理 466
11.2.7 风险报告管理 467
11.3 依据风险的临床监查规范管理 467
11.3.1 远程监查 470
11.3.2 现场监查 471
11.3.3 中心监查 472
11.3.4 风险指标和风险阈值 478
11.4 依据风险监查的通用实施流程 482
11.4.1 针对方案的风险评估计划 482
11.4.2 核心数据变量或流程的确定 486
11.4.3 RBM 监查计划的制订 488
11.4.4 风险监督和评估 489
11.5 依据风险的适应性临床监查管理 489
11.6 依据风险监查规程体系管理范畴要素 496

第12章 临床试验项目的结束操作和管理 499
12.1 临床试验项目结束的类别 499
12.2 临床试验项目结束中的监查活动和程序 500
12.2.1 研究机构关闭监查访问 500
12.2.2 申办方试验项目的结束程序 502
12.3 临床试验项目结束后文件的存档 504

第13章 受试者的招募、留置和依从性策略与管理 505
13.1 受试者的招募 505
13.1.1 受试者招募常见方法 505
13.1.2 预测招募受试者人数 512
13.2 受试者的留置 517
13.2.1 受试者留置的常见挑战 518
13.2.2 受试者留置计划和策略 518
13.2.3 受试者脱落风险和管理 521
13.3 GCP规程的依从性 522
13.3.1 试验方案偏离的起源和后果 522
13.3.2 试验方案依从性的管理 526

第14章 临床试验方案的撰写和管理 533
14.1 建立临床试验方案的步骤 533
14.1.1 研发产品总体研发规划和市场策略理念 533
14.1.2 试验方案筹备程序 543
14.1.3 建立临床方案纲要和概念表的管理 544
14.1.4 临床试验方案的管理 545
14.1.5 临床试验方案修正的管理 547
14.2 临床试验方案设计要素 551
14.2.1 试验药物/器械属性与试验目标 554
14.2.2 研究因素与试验方法设计 556
14.2.3 试验药物/器械临床评价偏倚的控制 559
14.2.4 试验药物/器械临床评价干扰因素的控制 559
14.2.5 试验样本量大小与实施管理关联性 561
14.2.6 试验疗程和数据采集的管理 563
14.2.7 试验疗效和观察指标 564
14.2.8 试验评价指标的设立和选择 567
14.2.9 试验伦理和法律因素概述 574
14.2.10 临床试验的统计学要求管理 574
14.3 临床试验项目方案纲要内容要素 575
14.4 临床试验方案内容和框架格式 577
14.4.1 Ⅰ期临床试验方案内容简述 577
14.4.2 Ⅱ/Ⅲ期临床试验方案内容简述 580
14.5 临床试验方案修正书 589

第15章 临床试验病例报告表的设计和管理 591
15.1 CRF建立程序管理 591
15.1.1 数据管理计划与CRF在试验管理文件中的地位 591
15.1.2 CRF的设计审批 592
15.1.3 CRF质量控制评价 597
15.1.4 CRF的印刷、装订和运送 597
15.1.5 CRF的完成 599
15.2 CRF的设计 600
15.2.1 CRF的设计原则 600
15.2.2 CRF的结构要素 604
15.2.3 CRF的数据指标分类 605
15.2.4 CRF的设计技巧 606
15.2.5 CRF的版本控制 613
15.2.6 受试者日志的设计和管理 613
15.3 注释CRF 618
15.3.1 注释CRF的类别和药政要求 618
15.3.2 注释CRF设计的审批管理 619
15.3.3 遵循CDASH标准的CRF注释简介 620
15.3.4 遵循SDTM 标准的CRF注释简介 625
15.4 CRF设计实例 629
15.5 CRF填写指南 649