《β-内酰胺晶体药物》是作者近40年工作之体会,从抗生素研发的全程视角阐述内容,不仅有基础内容知识介绍,而且从工艺评价和工艺控制的角度进行说明,更创新性地归纳总结晶体学特性,对有关研发、生产人员具有一定实用性和指导性。
第1章 β-内酰胺抗生素的研发历程
1.1 β-内酰胺抗生素的发现 /?002
1.2 青霉素类抗生素的构效关系 /?004
1.3 头孢菌素类抗生素的构效关系 /?008
1.3.1 注射用头孢菌素 /?009
1.3.2 口服头孢菌素 /?015
1.4 非典型β-内酰胺抗生素的构效关系 /?018
1.4.1 碳青霉烯类抗生素的构效关系 /?019
1.4.2 青霉烯类抗生素的构效关系 /?020
1.4.3 单环β-内酰胺抗生素的构效关系 /?023
1.5 β-内酰胺酶抑制剂的构效关系 /?026
1.5.1 具有β-内酰胺结构的抑制剂 /?026
1.5.2 二氮杂二环辛烷类抑制剂 /?028
1.5.3 有机硼酸类抑制剂 /?030
1.5.4 金属β-内酰胺酶抑制剂 /?030
1.6 总结 /?031
参考文献 /?033
第2章 晶体药物及其分析技术
2.1 晶体与晶型药物 /?037
2.1.1 基本术语 /?037
2.1.2 药物晶型与固体药物 /?041
2.1.3 晶型药物的分析与控制 /?044
2.2 晶体分析常用技术 /?044
2.2.1 X射线衍射法 /?044
2.2.2 振动光谱法 /?048
2.2.3 热分析技术 /?051
2.2.4 固体核磁共振法 /?054
2.2.5 显微镜法 /?055
参考文献 /?056
第3章 β-内酰胺抗生素的理化特性
3.1 青霉素类抗生素的理化特性 /?059
3.1.1 在溶液中的降解反应 /?059
3.1.2 固体理化特性 /?070
3.1.3 青霉素-蛋白质结合物与青霉素聚合物 /?074
3.2 头孢菌素类抗生素的理化特性 /?082
3.2.1 在溶液中的降解反应 /?082
3.2.2 固体特性 /?092
3.2.3 头孢菌素聚合反应 /?096
3.3 其他β-内酰胺抗生素的理化特性 /?100
3.3.1 碳青霉烯类 /?100
3.3.2 青霉烯类 /?106
3.3.3 单环β-内酰胺类 /?107
3.3.4 β-内酰胺酶抑制剂 /?108
参考文献 /?113
第4章 β-内酰胺抗生素的波谱学特征
4.1 紫外光谱 /?119
4.2 红外光谱 /?121
4.3 质谱 /?123
4.3.1 β-内酰胺母核结构的质谱裂解行为比较 /?123
4.3.2 青霉素类抗生素质谱裂解规律 /?124
4.3.3 头孢菌素类抗生素质谱裂解规律 /?128
4.3.4 碳青霉烯/青霉素类抗生素质谱裂解规律 /?143
4.3.5 克拉维酸钾质谱裂解规律 /?146
4.4 核磁共振波谱 /?147
4.4.1 青霉素类抗生素NMR特征 /?147
4.4.2 头孢菌素类抗生素NMR特征 /?149
参考文献 /?151
第5章 β-内酰胺抗生素的晶体学特征
5.1 β-内酰胺抗生素水合物 /?153
5.2 由单晶结构认识β-内酰胺晶体药物 /?156
5.2.1 青霉素与青霉素V /?156
5.2.2 氨苄西林与阿莫西林 /?158
5.2.3 头孢拉定、头孢克洛与头孢氨苄 /?161
5.2.4 头孢替唑钠与头孢唑林钠 /?164
5.2.5 头孢他啶 /?170
5.2.6 他唑巴坦 /?172
5.2.7 阿维巴坦钠 /?173
5.2.8 小结:β-内酰胺晶体药物基本特性 /?179
5.3 影响β-内酰胺晶体药物稳定性的因素 /?179
5.3.1 β-内酰胺晶体药物亚晶型 /?179
5.3.2 β-内酰胺水合物的脱水特性 /?186
5.3.3 β-内酰胺晶体药物的水活度 /?187
5.3.4 β-内酰胺晶体药物的成盐反应 /?189
5.3.5 对影响β-内酰胺晶体药物稳定性关键因素的分析 /?191
5.3.6 小结:β-内酰胺晶体药物稳定性的关键影响因素 /?207
参考文献 /?208
第6章 β-内酰胺晶体药物的工艺控制与评价
6.1 对结晶工艺的控制与评价 /?212
6.1.1 结晶工艺的优化 /?212
6.1.2 结晶工艺稳定性评价 /?217
6.1.3 结晶工艺产品质量一致性评价 /?225
6.2 基于药品群体质量的评价策略 /?230
6.2.1 注射用头孢曲松钠的质量风险评估 /?231
6.2.2 注射用头孢唑肟钠的质量风险评估 /?234
6.2.3 注射用氨曲南的质量风险评估 /?237
6.2.4 药品群体质量评价的特点 /?239
6.3 基于药品杂质谱的生产工艺控制与评价 /?241
6.3.1 阿莫西林克拉维酸钾片的工艺评价模型 /?241
6.3.2 头孢拉定颗粒的生产工艺评价 /?241
6.3.3 阿莫西林胶囊关键工艺过程的控制 /?245
参考文献 /?248
第7章 β-内酰胺抗生素杂质谱及控制策略
7.1 β-内酰胺抗生素杂质谱分析 /?250
7.1.1 对复杂体系杂质的分析策略 /?250
7.1.2 普适性杂质谱分析方法的理念及应用 /?268
7.1.3 采用互补的分析策略分析/评价第三象限杂质 /?278
7.2 β-内酰胺抗生素杂质结构的识别与确认 /?283
7.2.1 常用杂质在线结构分析及辅助技术 /?284
7.2.2 β-内酰胺抗生素杂质结构确认的一般原则 /?293
7.3 β-内酰胺抗生素杂质的毒性预测 /?345
7.3.1 对药物基因毒性杂质的评估 /?345
7.3.2 对药物杂质毒性的评估 /?349
参考文献 /?370
第8章 β-内酰胺抗生素质量标准
8.1 药品质量标准的一般属性 /?374
8.2 建立药品质量标准的一般要求 /?374
8.2.1 结构明确 /?374
8.2.2 组成已知 /?376
8.2.3 理化特性清楚 /?377
8.2.4 稳定性可控 /?382
8.2.5 标准品/对照品准确 /?384
8.3 β-内酰胺抗生素质量标准 /?388
8.3.1 抗生素质控理念的变迁 /?388
8.3.2 药品质量标准的基本组成及标准建立中的关注点 /?389
参考文献 /?410
附录1 头孢菌素类抗生素ESI质谱分析中的主要碎片离子 /?411
附录2 青霉素类抗生素ESI质谱分析中的主要碎片离子 /?417
后记 /?419