范缜是南齐（都建康，位于今江苏省南京市）南乡舞阴（位于今河南省泌阳市西北）人，少年丧父，孤苦贫困。为了求学，他步行来到沛郡（位于今江苏省沛县），拜聚众讲学的大儒刘瓛为师。范缜穿着布衣草鞋，“卓越不群而勤学”。经过多年的刻苦学习，他“博通经术，尤精‘三礼’”。在此基础上，范缜对天地自然、人类社会的各种现象进行观察思考，形成独自的见解，与当时盛行的佛经教义格格不入。范缜“性质直，好危言高论”，其观点常常不能为同学朋友所接受。由于用功过度，他二十九岁那年头发就全白了。范缜为之感伤，写了《伤暮诗》、《白发咏》，可惜此诗失传。
后来，范缜受任尚书殿中郎（朝廷部门内设机构长官），与竞陵王萧子良（齐武帝次子）交往密切。竟陵王笃信佛教，范缜不信佛，两人虽友情深厚，学术观点却截然不同。一次，竟陵王向范缜问道：“你不相信因果报应，为何有的人富贵，有的人贫贱？”范缜回答说：“人生如同一株大树上开的花，随风飘落，有的顺着拂起的窗帘落入高堂的地毯上，有的飞越篱笆掉进院外的粪坑里。落入高堂就像殿下您这样，掉进粪坑就像下官我这样。人们贵贱虽然差别很大，因果又在哪里呢？”范缜说得竟陵王无言以对，但并没有把他说服。
和竟陵王辩论后，范缜写了《神灭论》一文。他在该文中指出：“神即形也，形即神也，是以形存则神存，形谢则神灭也。”“形者神之质，神者形之用。”“神之于质，犹利之于刀，形之于用，犹刀之于利。”“舍利无刀，舍刀无利，未闻刀没而利存，岂容形亡而神在？”
范缜的这一观点引起朝野上下议论纷纷。竞陵王邀集众僧人同范缜辩论，范缜始终坚持他的理论观点不动摇。太原（位于今山西省太原市）有个叫王琰的人，写文章讥讽范缜说：“呜呼范子！曾不知其先祖神灵所在。”范缜写文章回敬道：“呜呼王子！知其祖先神灵所在，而不能杀身以从之。”
竟陵王请其文友中书郎（负责拟草诏书的官员）王融转告范缜说：“既然神灭论没有道理，你坚持这个观点不改变，恐怕会有损你的名声和学业。以你的才学和美德，何愁不能提升为中书郎？时至今日，你该抛弃你的观点了！”范缜听王融这么说不禁哈哈大笑，回答说：“假如我范缜卖论取官，可能已经当上令仆（副宰相）了，何止中书郎呢？”
南齐中兴二年（502年），相国（宰相）萧衍灭亡齐朝，建立梁朝（都建康），史称梁武帝，任命范缜为晋安（治所位于今福建省福州市）太守（行政长官）。范缜在晋安任职期间清正廉洁，私人各项开支完全出于自己的俸禄。
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