第1章 免疫毒理学概述
1.1 引言
免疫毒理学是在免疫学和毒理学的基础上发展起来的，是毒理学领域相对较新的分支学科，主要研究外源化学物、物理因素及生物因素对机体免疫系统的危害及其作用机制。免疫毒理学起源于免疫学。1902年，因白喉抗毒素污染导致儿童死亡事件发生后，人们逐渐认识到，与疫苗和其他生物制品相关的一些不良反应是由免疫原性污染物引起的。免疫毒理学研究始于20世纪70年代，1977年，沃斯（Vos）发表了以“与毒理学有关的免疫抑制”为题的综述，*次将外源化学物对免疫系统的影响与毒理学联系在一起。1983年，*早的免疫毒理学专著出现。1984年，国际化学品安全规划署（International Programme on Chemical Safety， IPCS）和欧洲共同体委员会（Commission of the European Communities， CEC）共同组织题为“免疫系统是毒损伤的靶”的研讨会是免疫毒理学发展的重要里程碑，此后免疫毒理学有了迅速的发展。
随着社会发展和工业化加速，越来越多的化学物质进入人类的生产和生活环境中，这些化学物质给人类健康带来了不同程度的安全隐患。研究人员发现，在开展外源化学物毒理学研究的过程中，免疫功能失调的诱发比例越来越高，这可能会导致免疫应答减弱、增加疾病感染或者肿瘤发生概率。研究还发现，某种化学物质可能并没有达到较大的毒性剂量，却对机体的免疫器官或者细胞产生了免疫毒性。除了免疫毒性外，过敏、超敏反应以及自身免疫疾病等，都属于免疫毒理学研究的范畴。免疫系统可能是许多外源化学物毒性敏感的靶器官之一，与免疫系统作用有关的物质种类多种多样，包括生产和生活环境中的化学物质、传染性物质、某些食物和食品添加剂以及治疗性药剂等。外源化学物诱导的免疫毒性有以下两种类型，一种是化学物质对免疫系统的直接毒性，经常造成免疫功能抑制和对感染的抵抗力降低；另一种是机体对化学物质过敏和产生自身免疫反应。
免疫系统作为化学毒物攻击的靶标，其毒性反应可使免疫活性改变。外源化学物可直接作用于不同的免疫器官、免疫细胞和免疫分子，影响正常的免疫应答，也可以通过影响神经内分泌系统的调节功能，造成免疫功能紊乱，或者继发于其他靶器官毒性而引起免疫损伤。人类免疫系统是一种极其复杂的体系，由数百种不同的细胞和分子相互协作，以保护机体免受疾病和感染的侵袭。免疫系统由一组细胞、组织和器官组成，它们发送和接收与基本免疫功能相关的信息，并维持免疫系统的稳态。
1.2 免疫系统的组成及其功能
1.2.1 免疫器官
免疫器官包括中枢免疫器官和外周免疫器官。
1.2.1.1 中枢免疫器官
中枢免疫器官或称初级淋巴器官，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。哺乳动物的中枢免疫器官包括骨髓和胸腺。
（1） 骨髓： 是各类血细胞（包括免疫细胞）的发源地，也是人类和其他哺乳动物B细胞发育成熟的场所。
1） 骨髓的结构： 骨髓位于骨髓腔内，分为红骨髓和黄骨髓。
红骨髓具有活跃的造血功能，由造血组织和血窦构成。造血组织主要由造血细胞和基质细胞组成。基质细胞包括网状细胞、成纤维细胞、血窦内皮细胞、巨噬细胞等。由基质细胞体分泌的多种造血生长因子[白细胞介素3（interleukin3）、白细胞介素4（interleukin4）、白细胞介素6（interleukin6）、白细胞介素7（interleukin7）、干细胞因子（stem cell factor， SCF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocytemacrophage colony stimulating factor， GMCSF）等]与细胞外基质共同构成了造血细胞赖以生存、生长发育和成熟的环境，称为造血诱导微环境。黄骨髓主要由脂肪组织构成，即骨髓的基质细胞大量变为脂肪细胞，仅有少量幼稚细胞团，其造血功能微弱。成年人的黄骨髓能产生红细胞、粒细胞、血小板及部分淋巴细胞。
骨髓中的造血干细胞（hematopoietic stem cell， HSC）是具有高度自我更新能力和多向分化潜能的造血前体细胞，体内血细胞均由其分化而来。血细胞在骨髓中生长、分裂及分化的过程称为造血。人体内的造血功能*次出现于2～3周胚龄卵黄囊，在胚胎早期（第2～3个月）HSC从卵黄囊迁移至肝，继而入脾，肝脏和脾脏成为胚胎第3～7个月的主要造血器官。随后，HSC又迁移至骨髓，使骨髓成为胚胎末期直到出生后的造血器官。HSC在造血组织中所占比例极低，形态学上难以与其他单个核细胞相区别，人HSC的主要表面标志为CD34和CD117，不表达各种成熟血细胞谱系相关的表面标志。
2） 骨髓的功能： ① 各类血细胞和免疫细胞发生的场所，骨髓多能造血干细胞在骨髓微环境中*先分化为髓样祖细胞和淋巴样祖细胞，前者进一步分化成熟为粒细胞、单核细胞、树突状细胞、红细胞和血小板；后者则发育为各种淋巴细胞（T细胞、B细胞、自然杀伤细胞）的前体细胞。② B细胞分化成熟的场所，骨髓产生的各种淋巴细胞的祖细胞及前体细胞，一部分进入胸腺，发育为成熟T细胞；另一部分在骨髓内继续分化为成熟B细胞或自然杀伤细胞。成熟B细胞和自然杀伤细胞*后迁移并定居于外周免疫器官。③ 体液免疫应答发生的场所，骨髓是发生再次体液免疫应答的主要部位。记忆性B细胞在外周免疫器官受抗原刺激后被活化，随后可经淋巴液和血液返回骨髓，在骨髓中分化成熟为浆细胞，产生大量抗体（主要为IgG），并将抗体释放至血液循环。在脾脏和淋巴结发生的再次免疫应答，其抗体产生速度快，但持续时间相对较短；而在骨髓所发生的再次免疫应答，则持久地产生大量抗体，成为血清抗体的主要来源。因此，从这点意义上说，骨髓既是中枢免疫器官，又是外周免疫器官。
由于骨髓是人体极为重要的造血器官和免疫器官，骨髓功能缺陷时，不但会严重损害机体的造血功能，而且将导致严重的细胞免疫和体液免疫功能缺陷。
（2） 胸腺： 是T细胞分化、发育、成熟的场所。胸腺于胚胎第20周发育成熟，是发生*早的免疫器官。胸腺青春期后开始萎缩，逐渐由脂肪组织所代替，它在机体免疫功能的建立上占有重要地位。骨髓内有部分淋巴细胞迁移到胸腺内，在胸腺素的影响下，增殖分化成为具有免疫功能的T 细胞，再经血流输送到淋巴结和脾等周围免疫器官发挥免疫功能。若新生期切除胸腺或胸腺生长肿瘤，可导致细胞免疫功能显著下降，常因感染而死亡。
1） 胸腺的结构： 胸腺分左右两叶，表面覆盖有一层结缔组织被膜，被膜深入实质将实质分割成若干小叶。胸腺小叶的外层为皮质，内层为髓质。胸腺皮质区分为浅皮质区和深皮质区。皮质区内85%～90%的细胞为未成熟的T 细胞。髓质区内有大量的胸腺上皮细胞和稀疏分散的较成熟的胸腺细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞。
2） 胸腺的功能： ① T细胞分化成熟的场所，在*特的胸腺微环境作用下，经过复杂的选择性发育（阳性选择和阴性选择）过程，90%以上的胸腺细胞死亡，而只有少部分胸腺细胞*终分化发育成为成熟的功能性CD4+ T细胞或CD8+T细胞，并获得自身免疫耐受和主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex， MHC）限制性抗原识别能力。发育成熟的初始T细胞进入血循环，定位于外周淋巴器官。若胸腺发育不全或缺失，则可导致T细胞缺乏和细胞免疫功能缺陷，缺乏T细胞，极易反复发生病毒性和真菌性感染，甚至死亡。② 免疫调节，胸腺基质细胞所产生的多种细胞因子和胸腺肽类分子，不仅能促进胸腺细胞的分化发育，对外周免疫器官和免疫细胞也具有调节作用。③ 自身耐受的建立和维持，胸腺基质细胞表面表达的自身抗原肽MHC引发阴性选择，启动细胞程序性死亡，导致自身反应性T细胞克隆消除，形成自身耐受。若胸腺基质细胞缺陷，阴性选择机制则易发生障碍，出生后的婴幼儿易患自身免疫病。
1.2.1.2 外周免疫器官
外周免疫器官主要包括脾脏、淋巴结和黏膜相关淋巴组织，外周免疫器官是成熟T、B细胞等免疫细胞定居的场所，也是产生免疫应答的部位。
（1） 脾脏： 是胚胎时期的造血器官，骨髓造血后演变成人体*大的外周免疫器官，结构上不与淋巴管相连。
1） 脾脏结构： 有外部和内部之分。外部包括结缔组织被膜和小梁。结缔组织被膜向内伸展形成小梁，而小梁反复分支，形成纤维网状结构。脾脏内部为脾实质，由白髓和红髓构成，白髓为淋巴组织，红髓为白髓边缘区外侧扩大区域，充满血液。
白髓包括动脉周围淋巴鞘（T细胞区、胸腺依赖区），脾小结（B细胞区、非胸腺依赖区），边缘区（中央动脉在此膨大为边缘窦，边缘窦为淋巴细胞由血液进入淋巴组织的重要通道）。红髓分为脾索和脾血窦。脾索呈索条状，含B细胞、浆细胞、巨噬细胞和树突状细胞。脾血窦中充满血液，汇入小梁静脉，再汇入脾静脉。
2） 脾脏功能： 脾脏中有较多的淋巴细胞，能够清除血液中病原微生物，一般能够通过吞噬作用完成机体的非特异性免疫，也能够通过细胞免疫和体液免疫发挥特异性免疫功能，起到保护机体的免疫作用。因此，当人体的脾脏出现异常情况时，人体的免疫系统就会受到影响。
脾脏不仅具有免疫功能，也有储血功能、造血功能，能够为机体储存血液，当机体处于失血状态时，可以将血液输送至血液循环中增加血容量，供机体使用。
（2） 淋巴结： 是人体重要的免疫器官，是一种遍布全身的淋巴组织，主要集中在人体颈部、腋下和腹股沟。
1） 淋巴结的结构： 淋巴结分为皮质区和髓质区，皮质区又分为浅皮质区和深皮质区（副皮质区）。浅皮质区为B细胞居留区域，为非胸腺依赖区，此区存在淋巴滤泡，淋巴滤泡分为初级淋巴滤泡和次级淋巴滤泡，初级淋巴滤泡由大量初始B细胞聚集而成，也称淋巴小结，次级淋巴滤泡由B淋巴母细胞受抗原刺激后大量增殖分化产生，又称生发中心（germinal center， GC）。深皮质区（副皮质区）位于浅皮质区与髓质区之间，为T细胞定居场所，为胸腺依赖区。髓质区分为髓索和髓窦。髓索为致密聚集的淋巴细胞，主要为B细胞和浆细胞，也含部分T细胞和巨噬细胞。髓窦富含巨噬细胞，有较强的捕捉和清除病原体的能力。
2） 淋巴结功能： 淋巴结是淋巴液的有效滤器，通过淋巴窦内吞噬细胞的吞噬作用以及体液抗体等免疫分子的作用，可以杀伤病原微生物、清除异物，从而起到净化淋巴液，防止病原体扩散的作用。
（3） 黏膜相关淋巴组织： 亦称黏膜免疫系统，主要是指胃肠道、呼吸道及泌尿生殖道，黏膜固有层和上皮细胞下散在的淋巴组织，以及带有生发中心的淋巴组织，如扁桃体、小肠派尔集合淋巴结及阑尾等，是发生黏膜局部免疫应答的主要部位，可产生分泌型IgA。黏膜是病原体等抗原性异物入侵机体的主要部位，黏膜相关淋巴组织构成了人体重要的防御屏障。
1.2.2 免疫细胞
免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞，包括淋巴细胞、树突状细胞、单核巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。免疫细胞可以分为多种，人体中免疫细胞担任着重要的角色。
免疫细胞（immunocyte）俗称白细胞，包括淋巴细胞和各种吞噬细胞等，也特指能识别抗原、产生特异性免疫应答的淋巴细胞等。淋巴细胞是免疫系统的基本成分，在体内分布很广泛，主要是T细胞、B细胞。这两种细胞受抗原刺激可被活化，分裂增殖，发生特异性免疫应答。除T细胞和B细胞外，淋巴细胞还有K细胞和NK细胞等。T细胞是一个多功能的细胞群。除淋巴细胞外，参与免疫应答的细胞还有浆细胞、粒细胞、肥大细胞、抗原提呈细胞及单核吞噬细胞系统的细胞。
1.2.2.1 T细胞
T淋巴细胞（lymphocyte T）简称T细胞，是来源于骨髓的多能干细胞（胚胎期则来源于卵黄囊和肝）。目前认为，在人体胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干细胞或前T细胞迁移到胸腺内，在胸腺
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