**章　人体微生态系统
　　20多年前，医学界认为人体是一座生理之岛，可以自行调控身体内部的运转。人体分泌消化酶消化食物，合成营养物质维护身体组织和器官；免疫细胞识别危险的微生物（病原体），向它们发起进攻，同时避免伤害自身组织；人体的重要器官，如心、脑、肺、肾、肝等，每时每刻都在泵出液体、排出废物、输送氧气与营养、传递信号，维系人体的生命活动，保证人类得以感知周遭的世界。一旦任何器官失灵，我们轻则得病，重则昏迷，甚至死亡。
　　如今科学家惊人地发现，人体并不是一座自给自足的世外小岛。它更像一个复杂的生态系统，一个庞大的社会。在我们的身体内外，住着数以万亿计的细菌和其他微生物。它们寄生在我们的皮肤、生殖器、口腔，特别是肠道等部位。人体细胞并不是人体内数量*多的细胞，共生微生物的数量是人体细胞的 10倍。由微生物细胞和它们所包含的基因组成的细菌群落，不仅不会危害我们的健康，反而对人体有益，能帮助身体进行消化、生长和防御。
　　**节　人体微生态系统概述
　　一、微生物是地球的主宰者
　　地球的历史始于大约 46亿年前。生命起源至今仍然没有一个圆满的解释。细菌通过固碳作用和固氮作用，成为地球上所有生命体的碳循环和氮循环开端，是地球真正的主宰者，已经存在了 35亿年。它们占据了陆地、天空、水体的每一个角落，推动着化学反应，创造了生物圈，并为多细胞生命的演化创造了条件。植物光合作用制造氧气，提供了海洋生态系统赖以维系的食物链和网络。在漫长的岁月中，它们经过不断地试错，*终创造出复杂而稳定的反馈系统，并造就了今天的生命形式。科学家描绘出地球上微生物、动物进化发育进程，微生物约 35亿年、植物和多细胞动物 7亿～8亿年、哺乳类动物约 2000万年、人科动物约 1000万年、现代人类约 25万年。通过分析和比较人类的基因发现，人类的基因包含了地球生物进化各个阶段生物的基因，其中细菌的基因占 37%，原核生物的基因占 28%，动物的基因占 16%，脊椎动物的基因占 13%，灵长类动物的基因仅占 6%。人类的基因组成完整展示了人类与细菌及各种生物的相互联系。
　　微生物世界浩瀚无垠，绝大多数微生物都非常微小，若不借助显微镜，我们就没办法直接看到这些微小的有机体。 100万个微生物也不过针眼大小。但是假如把地球上所有的微生物都聚拢起来，它们的数目将超过所有哺乳动物、鸟类、昆虫、树木等肉眼可见的生命形式的总和。此外，微生物的总质量也将远远超过肉眼可见的所有生命形式的总和。可以说不可见的微生物组成了地球上生物量的主体。例如，为期 10年的国际海洋微生物普查计划，对全球 1200多个采样点进行了取样分析。结果表明，实际存在的微生物种类可能是传统观点认为的100倍以上。无论放眼何处，总有些微生物在数量与功能上占据统治地位。有人对此做了估算：海洋中至少有 2000万种至10亿种微生物，占据了海洋生物总重量的50%～ 90%。海洋微生物的细胞数量超过1030。
　　在陆地上，微生物主宰着*珍贵的土壤资源。目前，多项对世界各地土壤微生物取样的计划正在进行之中，有专家称之为“探寻地球上的暗物质”，将其与探索宇宙中的暗物质相提并论。微生物使地球变得适宜人类栖居。它们分解死尸残骸 ——这对其他生物来讲相当重要。它们可以将空气中惰性的氮元素转化或者“固定”成活细胞可以利用的游离氮的形式，造福于所有的动植物。因此，没有微生物，人类将无法消化，无法呼吸。相反，没有人类，绝大多数微生物却可安然无恙。微生物是地球碳循环的主要驱动力，是支持地球上所有生命的“生物地球化学引擎”。
　　在35亿年的演化史中，细菌不断分裂，新细胞不断产生 ——这个过程*快每12分钟就进行一次。这期间出现过的细菌数不胜数，包含了无数种可能的变异。在这个近乎永恒的进程中，新的细菌不断出生、繁衍，逐渐占尽了地球的每一个角落。细菌可以稳定地生活在一起，互惠互利的合作将更加强大，形成一个联盟。已知的*古老的证据来自于澳大利亚发现的“微生物垫”化石，它们已有 35亿年之久。这些微生物垫里包含了巨大的片状结构，好似一整个微型生态系统。很有可能，有些层的微生物执行光合作用，有些层呼吸氧气，有些进行发酵，还有一些负责摄入不寻常的无机物质。正所谓甲之砒霜，乙之蜜糖，一个物种排出的废物可能恰好是另外一个物种的食物。它们分层而居，团结协作，*终结果则惠及全体。这些合作互助型的集体在环境中屡见不鲜：在土壤里、溪流中、腐朽的木头上和热泉里，也存在于动物之中以及人类身体里，生命几乎无处不在。著名的生物学家斯蒂芬 ？杰伊？古尔德曾为地球上所有的生命形式描绘了一个更宏大的参照系，他写道，“ 这是微生物的时代，过去如此，现在如此，将来还是如此，直至世界终结 ”
　　二、人体微生态研究概况
　　微生态是指特定环境或者生态系统中的全部微生物，包括其细胞群体、数量和全部遗传物质（基因组），它涵盖了微生物群及其全部遗传与生理功能，其内涵也包括微生物与其环境和宿主的相互作用。微生物种类繁多、数量巨大，广泛分布于自然生态和人工环境中。微生态研究是当前国际公认的重要科技前沿领域，已广泛用于人体健康、生态环境、能源、工农业等领域，对于经济和社会的可持续发展起到巨大推动作用。
　　自21世纪初以来，世界主要国家均高度关注微生态相关研究，美国、欧盟等先后有多个科技计划支撑微生态相关研究。广泛分布于各大环境介质和生命圈的微生物种群具有高度的多样性和复杂性，形成多样复杂的微生态体系，其中人体微生态研究是重要领域。
　　人体微生态主要研究分布在人体的胃肠道、口腔、呼吸道、泌尿生殖道等部位的人体共生微生物的数量、种类、基因组及其与人体生理、病理机制相关性，既往大量的研究表明，人体共生微生物可至少从以下几个方面影响人类健康：①调节人体免疫系统；②重建人体菌群平衡，抗感染；③影响人体代谢；④调节神经系统、心血管系统等。以肠道微生态为典型代表的人体微生态研究是当前国际生物医学研究热点领域，重点聚焦人体微生态平衡及其与多种重大慢性疾病间的相互关系。但由于人体微生态本身特征及其与疾病的关系过于复杂，目前相关研究还处于初级阶段，但随着宏基因组学、宏转录组学、宏蛋白质组学、宏代谢组学等组学技术的飞速发展，人体微生态相关研究正得以快速、深入、系统地推进。
　　（一）人类基因组计划
　　2003年4月15日，由六国科学家共同参与的人类基因组计划（ HGP）绘制出完整的人类基因组图谱。这个被誉为生命科学“登月计划”的研究项目，历时 10多年、耗资 30亿美元完成人类染色体中30亿个碱基对组成的核苷酸序列测定，为人类揭开自身奥秘奠定了坚实的基础。在人类基因组计划完成后，许多科学家认识到解密人类基因组并不能完全掌握人类疾病与健康的关键问题，因为人类对与自己共生的巨大数量的微生物群落还几乎一无所知。据估算，人体内存在着数以万亿计的微生物，仅人体肠道内就寄生着 10万亿个以上细菌。正常情况下一个人排出的粪便，除去水分的固体物中约有 50%都是肠道细菌的“尸体”。多项研究发现，这些寄生在人体中的微生物在人体多种生理生化功能中发挥着重要作用。比如它们能够影响体重和消化能力，能够抵御感染，影响自身免疫病的患病风险，甚至还会影响人体对癌症治疗药物的效果。
　　但一个人的健康状态与体内微生物群落联系背后的机制仍未得到解释。人体内究竟有多少种微生物共生？在一个人怀孕或病毒感染过程中，微生物群落如何动态变化？微生物群落的哪些变化代表了健康变化的原因？它们如何与免疫系统和新陈代谢等生理过程相结合？微生物移植为何又成为一些人疾病成功治疗的条件？
　　为了更加科学全面地了解人类微生物组，探究人体微生物与疾病健康之间的关联， 2007年美国国立卫生研究院联合众多研究机构正式启动人类微生物组计划（ HMP），该项目也被认为是人类基因组计划的延伸。
　　（二）人类微生物组计划
　　HMP项目的**阶段从 2007年启动至 2013年结束。 HMP也被称为“人类第二基因组计划”。在该阶段，通过对 300名健康个体鼻腔、口腔、皮肤、胃肠道和泌尿生殖道的微生物群落进行16S rRNA测序，研究分析身体五大部位的微生物群体（包括细菌、真菌及病毒），揭示了人体微生物群落的复杂性，证明了寄生在人体内的微生物是人类生物学不可或缺的一部分，探究固定部位的微生物群是否与人体的特定疾病存在联系，也挑战了医学界认为微生物只是传染病病原体的传统观点。在**阶段中， HMP制定了五大部位的临床样本标准。除此之外， HMP还建立了各类微生物的全基因组序列，目前这些序列在美国国家生物技术信息中心（NCBI）上都能直接获取。
　　HMP采用的是 16S rRNA测序。 16S rRNA基因是每个细菌的“身份证”，即每种细菌中，这种基因都不一样。该基因可以编码核糖体中特定的 RNA分子（核糖体是细胞中负责合成蛋白质的细胞器）。通过确定这类基因的序列，可打造一整套“人体细菌手册”。随后采用计算机和超快的基因测序仪分析细菌群落中的其他基因，明确哪些细菌在人体中比较活跃、有什么功能。 2010年初，欧洲小组发表了对人体消化系统中细菌基因数目的统计结果——330万个基因（来自 1000多个菌种），约为人类基因数量的150倍（人类有2万～ 2.5万个基因）。
　　2019年5月，HMP项目第二阶段——人类微生物组整合计划（ iHMP）研究成果重磅发布， iHMP是利用各种组学技术（ 16S rRNA多样性、宏基因组学、宏转录组学、宏蛋白质组学、宏代谢组学等组学分析）对怀孕和早产群体、炎症性肠病（ IBD）患者和2型糖尿病患者三个不同队列人群的微生物组和宿主进行分析，建立综合的纵向数据集，探索微生物组和宿主的时间动态变化（如免疫响应和新陈代谢）。研究阐述了人类微生物组和宿主之间的相互作用及其对怀孕和早产、炎症性肠病及糖尿病等疾病的影响。这一阶段提供了迄今为止对宿主和微生物群*全面的分析，开始从机制上阐明宿主和微生物组之间的关系，揭示了它们之间复杂的相互作用及其随着时间的推移而变化的重要洞见，并为未来的研究提供了实验方案、数据及生物样本。
　　美国国立卫生研究院 HMP项目和其他许多项目的研究成果均表明，微生物群落是人体生物学不可缺少的组成部分，在健康和幸福方面起着重要的作用。 HMP项目结束的同时，它也带来了更多亟须解答的问题：机体许多免疫和生化反应似乎与特定菌株有关，这对于一个或几个单*的个体是*一无二的，但目前尚不清楚这些菌株对于疾病来说是因还是果。人类相关的微生物组在*近的十几年从传染性疾病和胃肠疾病发展到更广阔的领域之中，包括代谢、肿瘤、母婴健康以及中枢神经系统的功能等方面。鉴于人体微生态研究对健康和疾病的重要性，我国于 2016年开始酝酿设立“国家微生物组计划”。近年来，国际学界围绕人体微生态领域持续开展了大量的研究，相关研究显示人体共生微生物与消化系统、神经系统、免疫系统等多系统多种生理、病理机制密切相关。未来，人体微生态有望作为重点慢病防治的新的路径，成为生物医学领域重要研究方向。
　　（三）人体微生态与环境
　　人体微生态系统与环境是有机结合在一起的。外界有一个稳态的生态平衡，气候、水木、动植物、微生物等形成动态的金字塔平衡。人体也有一个微生态系统，由人体和寄居于人体的微生物共同组成，包括原籍菌（固有菌）、共生菌、外籍菌（过路菌）。细菌一直都在两个生态中变化平衡。环境微生态的变化也会影响到人体微生态。环境中 99%以上的微生物难以通过培养的方法获得。近年来， 16S rDNA高通量测序技术和生物信息学技术的高速发展，使得科学家能够更全面、系统地研究人体微生物群的构成和功能等，包括宏基因组学、宏转录组学、宏蛋白质组学、宏代谢组学，以及人体微生物与健康和疾病的关系等。