第1章 早期药物开发：将候选化合物推向临床
药物发现与开发是一段引人入胜的历程，也是一个极具挑战和多学科融合的过程。这一过程基于治疗性干预的理念，经过合理的设计、评估和医学转化，*终可研发出造福整个社会的药物。顾名思义，药物发现与开发主要由两个阶段组成：初始的药物发现阶段和后期的药物开发阶段。这两个阶段在研究领域、所面临挑战和研究方法等方面截然不同。举例而言，药物发现通常是在实验室中采用分离或近似的系统（如重组蛋白、细胞、动物）而开展的，而药物开发则是在涉及人类受试者及其全部病理、生理学复杂性的医院中开展临床试验。尽管有所区别，但药物发现与开发必须集成到一个连贯的有机整体之中，才能保证药物的成功研发。因此，研究人员需投入大量的精力，不断进行思考和优化，以确保这一整合过程的科学性、逻辑性和组织性 [1-4]。
过去，药物发现部门仅负责药物的发现过程，通过借助早期的观察和实验发现一个“临床前候选化合物”（preclinical candidate）。至此，药物发现研究人员的工作已经完成。随后，他们将化合物“丢给”负责药物临床开发的部门进行后续开发。虽然这一情形并不是遥远的记忆，但值得庆幸的是，这已成为历史。将药物发现阶段相关的研究目标和结果与药物开发阶段和商业可行性相关的临床药物相匹配，并非总是那么轻而易举，尤其是对于药物研究的新领域而言，新的治疗假说只是推测性的，并未经过临床验证。然而，对实践应用的共同理解和相关的知识产权对于研究团队和组织机构而言是至关重要的，对于成功的药物研发也是必不可少的。
目前，已经开发了相关的概念性工具用于支撑药物发现和开发流程的原始定义。而且，随着药物研发计划的发展，这一流程会不断得到强化，并提供实用的框架结构 [5， 6]。毋庸置疑，早期的药物开发往往是通过选择一个或多个能满足初始定义特征的化合物，以实现药物发现和临床要求之间的一致性，并将药物研发逐步推向临床研究阶段。
在先导化合物的优化过程中，所谓目标产品特性（target product profile，TPP）[7]的定义会对研发过程产生至关重要的影响。例如，通过化合物的合理设计满足 TPP的既定标准，以及设计合适的筛选级联以*大限度地提高基于 TPP关键参数的循环测试次数。对于 TPP的某些关键特性，如毒理学风险、预测的人体用药剂量及药物特性，一般都是在早期药物开发阶段首次进行有效且实用的评估。因此， TPP的定义和合理性在整个药物发现 -开发价值链中具有极为重要的影响，其决定了首先合成哪些化合物，选择哪些化合物用于临床开发，以及*终哪些化合物能获得成功。
本书主要围绕 TPP展开介绍，以突出其作为早期药物开发“指南针”的重要性。本书将候选化合物（其中某一个可能成为新药）的相关内容设置在开篇位置，因为与 TPP相关的实验（无论使用何种测试模型和筛选技术）都是围绕化合物本身的固有性质展开的，而这些性质其实在化合物*初设计时已成定局。本书希望从以下三个主要方面对读者有所启示：①在临床前研究和期望的临床结果之间获得清晰的“视野”；②理解相关研究所得数据的可变性、不确定性、适用范围及其使用策略和方法；③对不同的数据和学科进行合理的整合。作为 TPP定义和实现过程的一部分，早期药物开发科学家需要不断地思考和讨论这三个要素。以上三个要素提供了一种基于证据的方法来定义和精炼 TPP，对选择满足 TPP要求且*具前景的化合物提供有力的帮助。
构成 TPP的参数本身往往比 TPP参数的特定目标数值更为重要。为了强调这一概念，表 1.1列举了一个具体的 TPP示例。从定义上而言， TPP是根据项目和时间而定的，应将其视为一个动态的文档。项目团队应努力尽可能早地定义 TPP。随着获得的实验数据逐渐丰富，需要对 TPP进行重新定义以对其进行不断完善。通常是在确定了药理学有效性或早期毒性信号后，或需要应对外部因素（如竞争对手或临床试验的研究结果）时，对 TPP进行定义。同样，即使在同一个项目中，候选化合物的 TPP也很可能与“临床先行者”的 TPP有所不同。在先导化合物优化、早期药物开发和临床开发过程中收集到的其他关键信息和相关性质也应被纳入修订后的 TPP中。
表1.1 以 TPP作为早期药物开发必需工具示例
当考量 TPP对早期药物开发的重要性时，研究人员会惊讶地发现，其所有参数充其量不过是临床治疗的替代数据，每个参数都是基于所使用的基础数据和方法，具有明显的不确定性和可变性。尽管在基于动物数据预测人体药代动力学性质方面已取得了重要的进展，但由于人体吸收、代谢和排泄的内在变异性，特别是对于那些低中度生物利用度化合物，Ⅰ期临床试验的药代动力学研究存在很大的可变空间 [9]。
在预测药理学效能和毒性时，当前所能获得的临床统计数据甚至难以差强人意，失败的主要原因值得研究人员反思。尽管我们可以使用经过人体验证的生物标志物，且既定目标的遗传学证据也有助于降低相关风险，但我们可预测的临床结果仍十分有限 [10-12]。此外，不能孤立地处理各项 TPP参数，而应将其紧密地联系在一起。 TPP参数的有机整合可以提供有临床价值的评估数值，如起始剂量、给药频率和治疗窗（therapeutic window），但这种整合也在药物开发的早期阶段增加了问题的复杂性和不确定性。在此前提下，早期药物开发是药物发现与开发过程中多学科交叉影响*大的阶段。为了成功整合来自药物化学、化学工艺、药理学、毒理学和药剂学等学科的科学数据，要求学科专家以团队的形式无缝协作，了解彼此的领域，有能力质疑并相互支持。预测和解决 TPP相关问题，掌握 TPP参数之间的相互依赖性，以及制定可行计划和时间表的能力，对于成功获得高质量的科学数据和治疗试验的有效性十分重要。
本书第一部分介绍了有关制备足量化合物的实际考虑，以根据 TPP指南对其进行评估。第1章至第3章介绍了放大和生产足够原料药的关键策略、财务、计划和组织方面的相关内容，以保证基于 TPP的选择过程和初始临床开发活动的有序进行。第4章讨论了如何整合新的化学方法和技术，以缩短与原料药供给相关的时间线，以及如何提高化合物结构的复杂性，以满足对原料药分化的持续驱动，并*大限度地降低制造过程对环境的影响。*后两章描述了使原料药的化学合成和生产工作能够满足早期药物开发目标的真实案例，这些案例巧妙地整合了先前讨论的各种要素。
尽管原料药与 TPP有关的大多数特性是其化学结构所固有的，但是在将原料药设计成给定药物的过程中，仍可以显著优化或改善化合物的某些性质。本书第二部分详细介绍了符合 TPP和可开发性标准的药品的制备、评估和选择。溶解度和渗透性是原料药的两个基本参数，可根据生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）框架对原料药进行分类 [13]。这两个参数对化合物的药效和毒理学研究，以及关键早期药物开发实验中的暴露量具有重大的影响。将原料药工程化为药物产品涉及多种技术，而其中的大多数技术都旨在对溶解度和渗透性这两个基本参数进行合理地调整。本书该部分分别介绍了固态性质的实验表征、（共）晶和盐型的选择，以及如何借助传统的制剂方法成功开发药品。此外，该部分还讨论了物理状态操作（如粒径和纳米分散）的优势，同时列举了有关晚期先导化合物优化和早期药物开发项目的具体实例，以说明某些特例（ad hoc）药物研发的灵活性。
本书第三部分介绍了早期药物开发的两大基石：药代动力学（pharmacokinetics， PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）研究。此部分并没有分列两个章来逐一展开介绍，而是将 PK/PD架构的相关内容整合，并对相关指导原则进行总体介绍。这些指南不仅包括基本的 PK/PD原则和策略，还涉及其有效实施所必需的整体思维和跨学科实践。该部分还设立专门的一章全面介绍人体 PK/PD关系的预测，并着眼于满足 TPP和临床参数，以及与所采用方法和可用数据相关的重要适用性、不确定性和转化医学风险要素。所列举的案例研究进一步证实了 PK/PD范例的实用性，并阐述了 PK/ PD研究设计、化合物选择及合成、 TPP定义，以及对照化合物基准测试中的一些实际应用。
本书第四部分介绍了毒理学的相关内容，这也是早期药物开发过程中需要解决的关键问题。作为 TPP的关键内容，该部分首先讨论了与当前合理、有效的工业标准一致的策略和方法。与之前的 PK/PD章节保持一致，该部分还提出了相关的定量和综合方法，以评估整个早期药物开发过程中的毒理学风险。此外，该部分还讨论了各种方法的优势和局限性。安全药理学研究是一种补充性研究，并且依赖于基于有效性的研究，以便通过毒物动力学（toxicokinetic）/毒效学（toxicodynamic）（TK / TD）方法界定药物的安全界限。对于可预测毒理学性质的计算机预测方法，需根据其适用范围和预测能力开展调查和研究。由于毒理学终点的精确预测较为困难，该部分列举了一些真实的风险评估和改善的实例，以突出所选择方法的多样性。
本书第五部分通过对知识产权（intellectual property，IP）事项和要求的介绍，完善了本书以 TPP为中心的主题。在对与早期药物开发有关的专利法进行综述之后，本书讨论了专利保护的策略及其对充分保护特定发明的影响和意义。随后，该部分提出了与药物发现和开发环境*新变化相一致的另外两种观点。首先，详细介绍了与仿制药开发相关的知识产权挑战和机遇，以及开发首创（first-in-class）或同类*佳（best-in-class）药物对公司的影响。同时，详细阐述了仿制药公司的驱动因素和知识产权策略，以帮助创新机构评估其自身的知识产权战略。其次，讨论了药物研发的企业合作。药物开发的协作已越来越普遍，这也给知识产权的复杂性及相关后果带来了更多的挑战，因此必须评估相关的注意事项。
早期药物开发中需要考量的另一个重要因素是项目运营所处的监管环境。尽管本书未对监管机构和相关实践展开详细讨论，但在每一部分和每一章节中均尽可能介绍了在特定过程中需要考虑的基本监管原则。监管原则对于基于毒理学的评估尤为重要，因为每种新药都可能会给患者带来安全隐患，必须经过严格的监管。因此，本书第四部分各章节列举了国际协调会议（International Conference on Harmonisation，ICH）的相关指南，并提供原始资料链接，以帮助读者了解和解决相关法规问题。该部分特别强调的是法规讨论的框架，而不是需要提供的数据清单。每个开发项目都必须获得一个支持其开发目的的数据包（与标准化程序相对），以便与监管机构进行讨论、谈判和达成协议。需要特别指出的是，这与监管机构的早期讨论至关重要，因为彼此间可以相互明确其中可接受和不可接受的风险，同时帮助监管机构熟悉新的科学方法和治疗方法，并帮助项目团队集中资源和精力来解决就监管角度而言*为关键的问题。
本书介绍的许多原则和研究工作的整合与统一，是成功进行早期药物开发的前提。每个项目都面临着达到竞争性要求的挑战，同时还要考虑到相关的数据可变性、风险性和不确定性。因此，早期药物开发科学家需要设计出可有效降低风险的*佳可行研究方案。也只有对既定计划所特有的优势和局限性达成共识，才能行之有效地执行，并基于研究结果进行灵活的应对和调整。在医疗需求未得到满足、临床研究花费越来越大，且患者安全性问题日益严峻的大背景下，早期药物开发已成为通向成功*关键的大门。
（白仁仁译）
作者信息
法布里齐奥 乔达内托（Fabrizio Giordanetto）美国肖 D. E. 研究（D. E. Shaw Research）公司，药物化学部
参考文献
1 Kennedy， T. (1997). Managing the drug discov
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