第十三章 含硫化合物的卤化
硫和氧元素在元素周期表中处于同族，它们具有相似的化学性质。几乎所有含氧有机物的类型都有相应的含硫化合物的种类。
有机硫化合物中，硫原子的成键方式主要包括硫单键、硫双键和硫氧配位键。对于硫单键化合物，是由硫原子的3s和3p轨道杂化形成的sp3杂化轨道与其它原子而形成的，与氧原子大体相同，但键能低得多。对于硫-碳双键化合物，如硫醛、硫酮等很不稳定。这是由于C=S双键中的π键，是由碳原子的2p轨道与硫原子的3p轨道重叠而形成的，二者轨道大小不同，重叠较少，稳定性较低。
很多含硫化合物可以发生卤化反应。芳香族化合物与氯磺酸反应可以生成磺酰氯，磺酸与卤化剂反应可以生成磺酰氯，硫醇、硫酚可以卤化生成相应的磺酰氯，二硫醚可以生成磺酰氯、磺酰胺氮原子上可以发生卤化反应生成N-卤代磺酰胺等。这些反应在药物及其中间体的合成中，都有重要的用途。例如降压药曲帕胺(Tripamide)的中间体的合成。
第一节 芳烃的氯磺化反应
氯磺酸 (ClSO3H) 可以看作是SO3.HCl的络合物, mp -80℃，bp 152℃。达到沸点附近时分解为三氧化硫和氯化氢。氯磺酸的磺化能力很强，仅次于三氧化硫。氯磺化反应分两步进行。
反应第一步引入磺酸基，第二步是在过量的氯磺酸作用下酰氯化。因此，要制备芳磺酰氯，至少要用2.5～3分子的氯磺酸。但萘和其他一些稠环化合物，不能用此法来制备一磺酰氯，因为它们往往在进行第二步酰氯化之前便发生了多磺酸化反应。
上述反应生成的苯磺酰氯为解热镇痛类药物替诺昔康 (Tenoxicam)、抗菌药替硝唑 (Tinidazole) 等的中间体 (孙昌俊，曹晓冉，王秀菊. 药物合成反应—理论与实践. 北京：化学工业出版社，2007，175)。
氯磺酸磺化的特点是反应温度低、可同时进行磺化和酰氯化。控制氯磺酸的用量，可制备芳磺酸或芳酰氯，例如：
又如磺胺脒唑、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine) 等的中间体对乙酰胺基苯磺酰氯的合成。
对乙酰胺基苯磺酰氯 (p-Acetaminobenzenesulfonyl chloride)，C8H8ClNO3S，233.67。浅褐色针状结晶（苯中）或棱柱状结晶（苯和氯仿中）。mp 140℃（分解）。溶于苯、乙醚、氯仿等，在空气中容易吸潮分解。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊. 药物合成反应——理论与实践. 北京：化学工业出版社，2007,177
于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应瓶中，加入氯磺酸106g (1mol), 搅拌下于20℃分批加入乙酰苯胺（2）20g (0.15mol)，加完后于50℃反应3h，放置过夜。搅拌下控制温度不超过20℃滴加冰水150mL，分解过量的氯磺酸。稍冷后抽滤，用冰水洗涤至pH 3～4，干燥，得 (1) 26g，收率75%。
利尿药阿佐塞米 (Azosemide) 中间体 (1) 的合成如下 ( 陈芬儿.有机药物合成法. 北京：中国医药科技出版社. 1999，53)：
又如利尿药吡咯他尼 (Piretanide) 中间体 (2) 的合成，该中间体也是降压药曲帕胺 (Tripamide) 的中间体。
在有机溶剂中，苯胺与氯磺酸反应，磺酸基进入氨基的邻位。
芳香族磺酸盐与五氯化磷或三氯氧磷反应，也可生成芳磺酰氯。
又如急、慢性功能性腹泻及慢性肠炎治疗药苯乙哌啶(Diphenoxylate)、皮肤病治疗药氟轻松醋酸酯(Fluocinonide)、过敏性与自身免疫性炎症性疾病治疗药倍他米松 (Betamethasonum) 等的中间体对甲苯磺酰氯的合成。
对甲苯磺酰氯 (p-Toluenesulfonyl chloride, p-Toluene sulfonyl chloride, Tosyl chloride)，C7H7ClO2S，190.58。白色片状结晶。mp 71℃，bp 151.6℃/2.67kPa，145～146℃/2.0kPa。溶于乙醇、乙醚、苯，不溶于水。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊. 药物合成反应——理论与实践. 北京：化学工业出版社，2007,176
于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应瓶中，加入预先干燥的对甲苯磺酸钠 (2) 96g (0.5mol)，粉状的五氯化磷50g (0.24mol)。油浴加热至170～180℃反应12～15h。直至反应物成为浆状物。反应结束后，冷却，倒入1Kg碎冰中，充分搅拌。抽滤析出的固体。水洗。用石油醚重结晶，得对甲苯磺酰氯（1）80g，收率82%，mp 69～70℃。
苄基氯与亚硫酸钠反应生成苄基磺酸钠，后者用PCl5处理生成相应酰氯。例如偏头痛治疗药舒马曲坦（Sumatriptan?）、纳拉曲坦（?Naratriptan?）等的中间体 (3) 的合成 (张雪峰，王兴涌，杨志林等. 中国医药工业杂志，2009，40(6)：410)。
磺酸与机酰氯，例如氯化亚砜共热，可以生成磺酰氯。
芳香族重氮盐也可以转化为芳磺酰氯，例如：
磺酰氯性质非常活泼，容易发生水解、醇解、氨解等一系列反应，生成相应的化合物，也能被还原生成亚磺酸或硫酚。
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