二、疗程与毒性的关系
到目前为止，虽然抗血管药物作为辅助药物治疗持续几个月甚至几年，但还没有足够经验预测这些药物所有可能的副作用。尽管如此，不同发生率的毒性反应可能由相同的和／或不同的机制导致。短期毒性可能造成急性的威胁生命的事件，如胃肠穿孔在Bevacizumab治疗中就曾经发生过。长期治疗会降低左室射血分数，最终也是致命的。到目前为止，所有的研究都不能完全解释长期治疗效果，因为患者接受Bevacizumab治疗的最长时间是4-6年（个案报道），而常见的治疗时间会短一些。TKI的最长治疗时间也只有2-2.5年。因此，目前用这些药物的长期副作用是很难被充分观察到的。而且，在辅助研究中预测用抗血管生成药物治疗给药至少1年，但其机理至今尚不清楚，是否继续治疗将会导致长期毒性反应，或者患者在停药后的随访过程中会出现毒性。
三、与毒性相关的耐药
几乎在所有接受治疗的患者中，肿瘤逐渐会对血管生成抑制剂产生抵抗，但是抵抗的机制至今还未阐明。临床前的体内研究发现，肿瘤为了逃避VEGFR的抑制而激活其他替代通路以刺激血管形成。例如，当小鼠的VEGF通路被阻断，会检测到大量bFGF’的表达。经典的耐药机制，比如药物代谢增加或者细胞膜上药物排出泵（drugeffluxpump）的数量上调也可能同样在靶向药物的耐药中发挥重要作用。治疗会相应增加生长因子或其受体的数量（如VEGF’或VEGFR），因此也会增加药物的毒性。例如在抗血管生成药物TKI的临床试验中，观察到血管VEGF的水平有所升高。因为在VEGF水平增高的情况下，一旦终止受体抑制剂治疗，会导致VEGFR明显活化，因此导致更多的毒性问题。在接下来的部分，我们将讨论一些进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验或者已经被批准并且至少靶向作用于VEGF通路的抗血管生成抑制剂的毒性。根据血管生成抑制剂的可能原理，将其相关的最重要和最具特异性的毒性归纳于表19-2。
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