劳伦斯·J. 惠利（Lawrence J. Whalley），英国阿伯丁大学医学和生命科学学院的心理健康名誉教授，同时也是高地与群岛大学的客座教授。惠利教授在脑老化与阿尔茨海默病领域有着深厚的造诣，已出版三本相关书籍。本书作为他2024年去世前出版的最后一部作品，凝聚了他多年的学术思考与研究成果。

本书基于生命历程理论，深入剖析了人口老龄化这一社会现象，并探究了表观遗传学在脑老化及痴呆进程中的关键作用。作者劳伦斯・J. 惠利指出，生命历程法是追踪智力发展的理想且高效的模型。借助该模型，他深入挖掘大脑功能的奥秘，全面阐释了衰老过程中影响大脑的多重因素，剖析这些变化的根源，并提出切实可行的应对策略。

书中融合了丰富的案例、生动的插图以及详实的图表，语言通俗易懂，意在为那些努力应对复杂衰老体验的患者、家属和护理人员提供有力支持。对于探究大脑老化与阿尔茨海默病的奥秘而言，这本书既是极具价值的参考资料，又是一部富有吸引力的综合读物。

数千年来，学者们对于衰老过程中常常伴随的生理和心理变化一直存在分歧：这些变化是不可避免的，还是可以设法避免的呢？惠利针对这一问题进行了广泛而深入的探讨，并给出了跨越社会学、生物学及心理学多个领域的解答。

——约翰斯·霍普金斯大学医学院精神病学和行为科学系教授，《一天36小时：痴呆及记忆力减退病患家庭护理指南》作者 彼得·V.雷宾斯

在这本分量十足、内容全面且文笔流畅的著作中，惠利巧妙地将人类一生中与大脑息息相关的众多线索交织在一起：风险与恢复力、疾病与症状表现、基因与环境影响，以及自然演化与人类干预之间的复杂关系。所有这些都紧密围绕着一个可实现的目标—“预防”，它被精心构建于整个论述的核心。如此精妙的内容架构，让人对阿尔茨海默病研究领域的前景充满了期待，仿佛胜利的曙光已在前方闪耀。

——爱丁堡大学老年精神病学教授 克雷格·W. 里奇

这本书为神经生物学与老年医学领域做出了切实的贡献，真正将这两个领域紧密地联结在一起。该书内容极为详尽，对于所有对衰老过程及阿尔茨海默病风险感兴趣的人来说，都是一份极具价值的参考资料。

——福特汉姆大学社会服务研究生院教授 卡罗尔·B. 考克斯

这本书不仅带领我们深入探索当前的前沿知识，还满怀憧憬地展望了至2050年我们可能抵达的崭新境界。

——剑桥大学临床医学院教授 约翰·奥布赖恩

惠利的知识涉猎极为广泛，在面向普通大众的书籍中，没有哪一本能够像这本书一样，围绕着脑老化这一普遍主题，将如此多元的话题巧妙地交织在一起。这构成了一项独到的贡献，书中处处洋溢着发人深省且饶有趣味的细节内容。

——美国拉什阿尔茨海默病中心主任 大卫·A.贝内特

只有人类会得阿尔茨海默病吗？

（摘选自第四章 进化、衰老与痴呆 ）

在动物界，脑衰老是一个普遍存在的现象。未患痴呆的老年人、老年灵长类动物以及老年犬类都展现出类似的衰老相关的脑改变。最初，人们认为这些脑形态的改变是由大脑皮质神经元的损失导致的，但随着更先进的神经元计数技术的应用，这一观点已被明确推翻。在人类中，脑皮质灰质的体积减小了约10%，但神经元数目并未发现有同等幅度的减少。衰老相关的脑萎缩应主要归因于神经元胞体的萎缩与白质的损失。通过不同技术手段进行的结构学研究证实，衰老过程中大脑大约损失了30%—40%的白质，这主要是由脱髓鞘（髓鞘是包裹在神经细胞轴突外的多层膜结构，能够绝缘并易化神经电信号沿轴突的传导，脱髓鞘指在髓鞘形成后发生的髓鞘结构的损坏。——译者注）现象导致的。脂质含量丰富的髓鞘赋予了白质特有的颜色，髓鞘的损伤会阻碍皮质间信息的有效传递，导致认知能力的衰老退化。

大多数研究表明，人类和非人类动物的突触密度在老年时均发生了微小的变化。尽管不同的实验结果存在差异，但研究发现大鼠和猴子中，与内侧枕叶相关的记忆功能存在随年龄增加而减退的倾向。在涉及灵长类动物背外侧前额叶皮质的行为学实验中，年长个体的表现不如年轻个体。对实验动物死亡后的脑组织检查发现，神经元损失并不显著，但神经树突的数量却减少了接近50%；在未患阿尔茨海默病的老年人脑皮质中，也观察到了相似水平的下降。人类神经系统中那些容易被阿尔茨海默病累及的神经回路，在动物中同样容易受到衰老相关的突触改变的影响：这些神经系统变化可能是学习和记忆能力下降的原因，且这些变化似乎并不具有物种特异性。

然而，这一类型的突触损失与阿尔茨海默病造成的神经损伤存在明显差异。在未患阿尔茨海默病的个体中，尽管存在学习和记忆能力的退化，但其神经回路是相对完好的；而在阿尔茨海默病的早期阶段，神经突触即出现明显的损失，随后大量神经细胞死亡，破坏与高级认知功能相关的皮质神经回路。值得注意的是，在动物中，衰老相关的突触损失并不会进展至阿尔茨海默病，但人类的老年群体中，有10%的人会患此病，在最为年长的群体中，这一比例甚至可以高达40%。

动物神经病理学参考书在关于家犬脑衰老的章节中指出，即便不伴有任何神经系统疾病，老年家犬的脑室容积也会因为周围髓鞘大量减少而显著增大。在阿尔茨海默病中，异常蛋白的聚集是一个显著特征，其中淀粉样蛋白（详见第六章）占了相当大的比例。淀粉样蛋白（Amyloid，意为“像淀粉一样”）是由一些较大蛋白分子的短片段聚集而成。这些片段多由37个到49个氨基酸组成，其前体蛋白可含有多达770个氨基酸。这些淀粉样蛋白片段易形成片状的纤维并发生聚集，我们称其为β-折叠淀粉样蛋白，也就是淀粉样蛋白的一种形式。

β-淀粉样蛋白在年长的狗和其他动物中并不罕见，但其密度和分布情况与人类存在显著差异。然而，随着年龄的增长，人和动物的神经元微观结构均会经历显著变化。在所有物种中，脑皮质大神经元都会出现树突、树突棘以及突触的丢失，但通常海马体和内嗅皮质并不会受累及。

黑猩猩是和我们遗传学关系最近的物种，乔治·华盛顿大学的切特·舍伍德（Chet Sherwood）及其同事通过MRI数据，对比了87名人类和69只黑猩猩的脑皮质衰老情况。他们主要关注两个问题：一是人类脑组织的衰老改变是否为人类所特有；二是如果这种改变确实为人类所特有，是否仅用人类的寿命明显长于黑猩猩就能解释。虽然他们的样本量在理论上足以检测出差异，但MRI检查并未显示黑猩猩的局部脑容量会受到年龄增长的显著影响。

切特·舍伍德对参与研究的人类和黑猩猩的年龄差异进行了回顾，发现尚无受试黑猩猩（最大年龄45岁）的年龄达到人类中最早表现出衰老相关脑容量减少时的水平（大约从45岁开始）。不过，其他研究确实报道过高龄黑猩猩（最年长的达59岁）存在轻度的脑容量减少。但总体来说，目前对高龄黑猩猩的研究数量有限，并不支持黑猩猩中存在与人类脑衰老机理和程度相近的衰老相关性脑改变的观点。

切特·舍伍德及其同事并未忽视物种进化理论在实验结果解读中的重要性。他们发现，人类和黑猩猩脑组织的局部能量代谢水平存在显著差异，并认为这种差异使得人类大脑皮质中耗能更高的神经元对衰老更为敏感。而这种敏感性或许足以推动阿尔茨海默病相关的分子生物学反应链的启动。

图4.1呈现了人类的“进化树”，清晰地展示了现代人类与多种灵长类动物的进化关系。需要注意的是，该图所展示的是一个大致的框架，其中的某些细节可能仍存在学术争议。在比较神经学研究中，这种图示常被用作一种有效的分析手段。

阿尔茨海默病患者与无痴呆表现的老年人在脑衰老的表现上，虽然程度有所不同，但改变的类型却是一致的。在阿尔茨海默病患者中，突触数目的下降更为显著，同时β-淀粉样蛋白斑块的分布也更为广泛。其中，神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle）的形成是一个重要的例外，它在无痴呆临床表现的个体中几乎从不出现；而在动物中，神经原纤维缠结也十分罕见，主要出现在与灵长类动物存在明显差别的物种如绵羊、山羊等中。通过镜下检查，我们发现动物中的神经原纤维缠结和人类的不尽相同。

尽管在一些老年动物个体中可以观察到与人类阿尔茨海默病相似的β-淀粉样蛋白斑块，但几乎从未在同一衰老动物个体中同时发现β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结的存在。因此，如果我们严格应用阿尔茨海默病的病理学和行为学诊断标准于老年动物，能够诊断为阿尔茨海默病的动物病例极为罕见。

切特·舍伍德等科学家指出，即使某一高级灵长类动物在圈养状态下活到了60岁——这已比其在野外生存的同类寿命多出10年以上——也仍未达到人类阿尔茨海默病发病高峰的年龄水平（在70岁以后，每增加5岁，老年人阿尔茨海默病发病率翻倍）。因此，他们认为黑猩猩之所以不表现出明显的阿尔茨海默病症状，可能是因为它们无法活到足以发病的年龄。

然而，一些观测结果并不支持这一观点。例如，老化性的功能减退在20岁的黑猩猩中已较为普遍，而人类阿尔茨海默病在出现症状前可能有一段长达20年的潜伏期。这段潜伏期所对应的年龄段与最长寿黑猩猩的寿命相近，这表明如果黑猩猩患上阿尔茨海默病，即便在死亡时未表现出症状，其脑标本中仍可能找到阿尔茨海默病的特征性表现。

这些结论提示阿尔茨海默病很可能与人脑的进化有着密切联系。基于这些发现，我们可以进一步探讨大脑在进化过程中发生的结构和功能改变与阿尔茨海默病病理过程之间的联系。