**篇 成人循环支持
**章 V-A ECMO在心源性休克中的应用
**节 ECLS-SHOCK研究分析解读
*都医科大学附属北京安贞医院 李呈龙
在目前的临床试验和登记研究中，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）合并心源性休克（ cardiogenic shock，CS）患者在进行冠状动脉血运重建手术后的 30天死亡率接近 50%[1]。对于尽管采取了复苏措施，但仍存在持续血流动力学障碍和器官低灌注的患者，机械循环辅助（ mechanical circulatory support，MCS）有可能改善全身和心肌灌注，降低心室负荷，并为经皮冠脉介入术（ percutaneous coronary intervention，PCI）提供循环支持[2]。在可用的经皮机械循环辅助装置中，体外生命支持（ extracorporeal life support，ECLS），如静脉-动脉体外膜氧合（ veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation，V-A ECMO）是一种潜在的治疗选择，因为它可以立即改善血流动力学，同时在急性心肺功能衰竭中提供呼吸支持。然而，这是一种昂贵且侵入性强的治疗策略，需要较粗的血管通路，并可能导致严重并发症，包括出血、肢体缺血和卒中[3]。
一、以往研究进展
尽管高质量证据不足，但在心肌梗死（MI）患者中，V-A ECMO的应用仍然显著增加。过去一年中，已经有两项随机对照试验评估了ECMO在MI患者中的疗效和安全性。ECMO-CS研究在捷克的四个中心招募了122名患者[4]，报告了ECMO患者的30天全因死亡率、心搏骤停成功复苏或经皮MCS装置的置入等主要复合终点与对照组并无差异。该研究的样本量并不足以区分终点的差异，并且入组应用的CS定义并未在ECMO人群中得到验证（研究期间），且对照组有过多的患者在早期交叉接受了MCS的干预。
EURO-SHOCK研究对接受初始PCI后仍持续CS的33名患者进行了随机分组，但在招募完成之前研究就已被终止[5]。结果显示各组间在死亡率方面没有显著性差异，但ECMO组的血管和出血并发症更多。因此，以往的CS患者试验均不足以评估ECMO支持是否能降低死亡率。
二、ECLS-SHOCK研究
（一）研究设计
ECLS-SHOCK旨在评估在AMI合并CS患者中，早期再灌注（PCI或冠状动脉旁路移植术）和常规医疗管理及ECMO的有效性和安全性[6]。
ECLS-SHOCK是一项国际性、多中心、开放标签的随机对照研究。研究纳入年龄在18～80岁、出现ST段抬高心肌梗死（STEMI）或非ST段抬高心肌梗死且合并CS的患者。CS的定义包括动脉血乳酸浓度＞3mmol/L，收缩压＜90mmHg（1mmHg=0.133kPa）超过3min或使用血管活性药物使收缩压恢复至90mmHg以上，并且器官灌注不足（意识改变、皮肤湿冷或尿量＜30ml/h，至少有1项）。排除标准包括复苏时间超过45min、MI机械并发症、CS持续时间超过12h、非心脏原因引起的休克及预期寿命不足6个月。
患者被随机分配到ECMO加药物治疗及再血管化治疗组，或药物治疗加再血管化治疗组，如有必要可升级至其他经皮MCS装置[主动脉内球囊反搏（IABP）、Impella.或TandemHeart.]。转换至另一种经皮MCS装置的标准包括：①严重血流动力学不稳定，有即将发生血流动力学崩溃的危险（复苏或过度使用血管活性药物）；②6h内乳酸浓度增加＞3mmol/L；③血管活性药物剂量增加≥50%，以维持平均动脉压＞65mmHg。PCI优先选择开通罪犯血管，未来可以对非罪犯血管进行二期治疗。对于不适合PCI的患者，可以考虑冠状动脉旁路移植术。
主要结局为30天全因死亡率。次要临床终点包括血流动力学稳定时间、重症监护病房（ICU）住院时间、急性肾损伤需要肾脏替代治疗、再发MI及因充血性心力衰竭再次入院。安全性终点包括需要经皮或外科干预的外周血管并发症、出血学术研究会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）3～5级出血及卒中（缺血性和出血性）或全身栓塞。
该研究计划样本量为 420名患者（包括 6%的退出率），具有 80%的统计功效来检测在 ECLS组中 14%的绝对死亡率降低。所有终点事件由对治疗分组不知情的临床事件委员会进行裁决。数据安全监测委员会负责监督研究的安全性。
（二）研究结果
该研究纳入了来自44个中心的420名患者，昀终研究对象为417名。参与者的中位年龄为63岁，其中81%为男性，中位乳酸浓度为6.8mmol/L，52%的患者被归类为美国心血管造影和介入学会（SCAI）休克C期。共78%的研究对象经历了心肺复苏（CPR），恢复自主循环的中位时间为20min。
总体而言，被分配到ECLS组的患者中，92%进行了置管，其中52%在再灌注后进行ECMO辅助，5.8%进行了左心室卸负荷。对照组中，12.5%的患者转为接受ECMO治疗，另外15.4%接受了其他形式的临时MCS支持。
ECLS组主要结局发生率为47.8%，对照组为49.0%[相对风险（RR）为0.98，95%置信区间（CI）：0.80～1.19，P=0.81]。在将死亡率按年龄（≥65岁或＜65岁）、性别、乳酸浓度（＞6mmol/L或≤6mmol/L）或是否提供CPR进行分层时，未观察到关键亚组之间的显著交互作用。在血流动力学稳定时间、重症监护和住院时间、肾衰竭发生率方面也未观察到差异。ECLS组的中位机械通气时间比对照组长1天（95%CI：0～2天）。出血发生率（23.4%vs.9.6%，RR2.44，95%CI：1.50～3.95）和需要干预的周围血管并发症发生率（11.0%vs.3.8%，RR2.86，95%CI：1.31～6.25）在ECLS组中显著增加。未观察到两组间卒中或全身栓塞的发生率有显著性差异（3.8%vs.2.9%，RR1.33，95%CI：0.47～3.76）。
（三）研究解读
参与ECLS-SHOCK试验的患者具有不良预后的高风险，并被认为昀有可能从MCS支持中受益：77.7%的患者在随机分组前接受了CPR；血中位pH为7.2，中位乳酸浓度为6.9mmol/L，中位左室射血分数为30%。根据美国SCAI休克分期标准，试验中48.4%的患者的病情被归类为恶化（D期）或极度危急（E期），并且47.7%的患者在再灌注过程中或之前启动了ECLS。
然而，在多个亚组分析中均未发现死亡率的明显改善，包括根据性别、年龄、是否有糖尿病、STEMI或非STEMI、前壁MI、乳酸水平超过6mmol/L及接受CPR与否进行的分析。值得注意的是，根据休克严重程度分期的亚组分析未被包括在内。本试验中ECLS未显示出对死亡率的改善，这与其他MI和CS患者机械循环支持设备的随机试验结果一致。
ECLS-SHOCK研究进行了严格而有力的随机对照试验，尽管结果令人失望，但提供了高质量的临床证据，可能影响到当前的临床实践。鉴于缺乏有效的临床结局获益、增加费用和资源利用，以及出血和周围血管并发症的风险，研究结果不支持所有MI相关CS患者常规使用ECMO。早期再灌注策略对于AMI合并CS的益处在很早已得到确认，并可显著降低死亡率[7]。ECLS-SHOCK研究结果提醒我们，在MI相关CS患者中，进一步改善临床获益难度极大。尽管可靠的经皮MCS装置已经发展成熟，且其应用率呈指数级增长，但仍缺乏令人信服的临床获益证据。ECLS-SHOCK研究人员向我们展示了在这个具有挑战性的患者人群中进行高质量临床试验是可行的，并且可以完成，使得未来CS相关临床研究有望获得进一步成果，以形成高质量的循证医学证据。
三、后续分析
在《柳叶儀》杂志上，Uwe Zeymer及其同事使用四项随机对照试验的个体患者数据进行了一项荟萃分析，以评估V-A ECMO与常规治疗相比是否能提高MI相关CS患者的30天生存率[8]。这项荟萃分析纳入了567名患者；患者的中位年龄为64岁[四分位距（IQR）57～71岁]，其中458名（81%）为男性，68%患有STEMI，60%的梗死由左主干或左前降支病变引起。与之前的证据一致，该队列中的整体30天死亡率为47%。
综合结果显示，与常规治疗组相比，接受V-A ECMO的患者30天死亡率没有降低（V-A ECMO组为46%，常规治疗组为48%）。相比之下，V-A ECMO显著增加了出血风险（V-A ECMO组为25%，常规治疗组为12%）和外周缺血并发症发生风险（V-A ECMO组为11%，常规治疗组为4%）。尽管在对照组283名参与者中有35人（12%）转为接受V-A ECMO治疗，但结果在意向性分析（ intention-to-treat analysis）和符合研究方向分析（ per-protocol analysis）及多个预先指定的亚组中保持一致。
该研究的优点包括使用了个体患者数据，分析中纳入的患者也反映了MI相关CS患者的严重程度（67%在随机分组前24h内需要CPR，66%在入院时乳酸水平≥5mmol/L）。综上所述，该基于个体患者数据的荟萃分析提供了强有力且具有普遍适用性的证据，即早期常规使用V-A ECMO对于MI相关CS患者的30天生存率没有改善作用。
该研究的局限性包括，在对照组244名未接受V-A ECMO的患者中，有37人（15%）接受了非ECMO机械循环支持，而261名接受V-A ECMO的患者中，只有17人（6.5%）接受了左心室减负策略。这两个因素可能削弱了干预组观察到的效果。此外，由于早期随机对照试验纳入的患者数量较少，合并结果在很大程度上倾向于昀近发表的ECLS-SHOCK试验。另一个局限性是不清楚患者是否有远端灌注导管，这可能会影响外周缺血事件的发生率。昀后，只有19%的女性患者，尽管注册数据和随机对照研究数据显示男性CS的发病率较高，但女性患者出血和与心血管操作相关的血管并发症的风险更高。考虑到接受V-A ECMO的患者中出现这些并发症的比率，这一点尤为重要。应将更多女性纳入CS的未来研究中，以更好地了解不同患者人口统计学特征之间的治疗异质性。
尽管这项研究提供了有力的证据表明非选择性使用V-A ECMO治疗MI相关CS并不能改善患者预后，但对于特定的CS人群，仍然可能需要使用V-A ECMO。CS是一种异质性综合征，需要更详细的分型来更好地理解何时使用V-A ECMO可能会有益。例如，V-A ECMO显然无法改善那些只需通过常规治疗就能存活的患者的生存率。在其余患者中，可能存在一部分非常严重患者的亚组，无论是否进行干预，都无法存活。对于这个亚组的患者来说，V-A ECMO不仅是徒劳无益的，还可能有害。然而，仍然存在一部分MI相关CS患者可能从V-A ECMO中受益。
本节汇集了来自多个随机对照试验的实用数据，旨在阐明V-A ECMO在MI相关CS中的作用。本节的分析结果显示V-A ECMO并未降低死亡率及减少出血和血管并发症，不支持在这种情况下常规使用V-A ECMO。尽管可能有患者从这种治疗中受益，但这些强有力的数据提醒我们启动V-A ECMO治疗MI相关CS时要深思熟虑。未来的研究应该尝试分析哪些CS患者昀有可能从V-A ECMO中受益，以改善患者预后。
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