昆虫驱避剂是一类自身无杀虫活性但可防止昆虫停落和叮咬的化学物质，萜类驱避剂是其中的重要种类。本书在综述萜类驱避剂研究进展的基础上，介绍了项目组所取得的相关研究成果，包括萜类驱避化合物的合成与活性测定，所筛选新型萜类驱避剂的优化合成条件、制剂实验与应用效果，萜类驱避化合物的活性规律探讨，驱避化合物的定量构效关系研究，驱避化合物与引诱物的缔合作用及其对驱避活性影响的理论计算，驱避化合物与引诱物缔合的模拟驱避实验、触角电位反应模拟实验及二者各自的效应评价与定量计算。 本书可供林特产品、卫生杀虫化学品、农用化学品、日用化学品、精细化学品等领域研究与开发的高校师生、科研机构研究人员和企业产品开发人员参考。

第1章绪论
　　许多媒介昆虫不仅骚扰人类，而且传播多种严重的疾病。近年来，媒介昆虫传播的疾病流行，如西尼罗河热、登革热和寨卡病毒病等，说明随着全球气候变暖和人类生产生活方式转变，媒介昆虫的防治形势更趋严峻。
　　使用驱避剂是重要的防护手段。在驱避剂中，避蚊胺（N，N-二乙基间甲基苯甲酰胺，NN-diethyl-3-methyl benzoylamide，DEET）曾被认为是很理想的产品，使用时间长，使用范围*广（Yasue et al.，2021）。但近年来它被发现除了具有不良气味、油感较重，还对某些昆虫，如重要的疟疾传播媒介白端按蚊（Anopheles效果非常差；同时不耐汗、不抗洗，对某些塑料和合成材料有损害;更严重的是在毒性方面陆续发现一些问题，如儿童过敏、长期或大量使用会出现神经系统症状等（Qiu et al.，1998），因此我国建议在儿童和老人使用的驱避产品中DEET的用量不可超过5%。
　　尽管如此，由于没有更合适的替代产品，DEET仍被广泛使用，目前市场上驱蚊产品的有效成分大多为DEET。
　　植物源萜类化合物的驱避效果较好，具有芳香性，令人乐于接受，更重要的是来源天然，毒性低，刺激性小，对人体和环境无害，使用安全（李洁等，1997a；Moraes et al.，2001；Plata-Rueda et al.，2020）。因此，萜类驱避剂已引起人们越来越多的研究和开发兴趣，具有广阔的前景。
　　近年来，直接将富含萜类驱避化合物的植物精油用作驱避剂的例子很多，也有人工合成萜类驱避剂的研究报道。但从目前萜类驱避剂研究的总体情况来看，相关研究主要偏重于植物精油的直接利用，合成具有驱避效果的萜类化合物新品种的研究尚不多，萜类驱避剂的实际应用状况不理想，对萜类驱避剂作用机理的认识也不清晰。
　　以下是对萜类驱避剂发展历史和研究进展的综述，并对构效关系和作用机理研究进行了简要介绍。
　　1.1萜类驱避剂的研究进展与展望
　　1.1.1萜类驱避剂的研究历程与现状
　　1.1.1.1萜类驱避剂的研究与发展历程
　　近年来，几乎所有媒介昆虫都有对常用杀虫剂产生抗性或交互抗性的报道，而且许多杀虫剂对人类、温血动物、水生动物等非靶标生物及其生存环境均具有不同程度的危害。因此，人类意识到只有从生态系统的总体观念出发，有机地综合运用各种措施，才可能安全、有效、经济、简便地控制虫害。
　　在这样的背景下，“有害生物防治”（pest control）和“有害生物综合治理”（integrated pest management，IPM）的理念与策略被提出。因此，非杀生性防治手段、灭杀性防治手段与其他防治方法统筹结合形成的方案，得到了越来越多的认同和实施。在非杀生性手段中，使用驱避剂是重要的选择之一（吴文君，2000）。
　　目前，针对驱避剂的研究和开发报道越来越多，而有关萜类驱避剂的研究和发展过程可以粗略地分为以下3个阶段。
　　第一阶段是20世纪50年代以前，这一阶段主要是直接利用富含萜类驱避化合物的植物精油，并进行一些简单制剂的加工。
　　第二阶段是20世纪50年代初至70年代初，这一阶段主要是进行各种驱避化合物的合成，对萜类驱避剂的研究较少。从第二次世界大战起，由于军事上的需要，美国农业部主导了合成驱避剂的研究和筛选。后来筛选到的标志性驱避剂是美国McCabe等（1954）合成的避蚊胺（DEET），它是目前使用*广泛的主流驱避剂之一。
　　第三阶段是20世纪70年代初以后，其显著特点是植物源与化学合成萜类驱避剂共同发展。在这个阶段的初期，我国科技工作者首次发现了新结构类型的植物源驱避剂对蓋烷二醇-3，8和8-乙酰氧基别二氢葛缕酮，并进行了合成生产。用单环含氧萜类作为双翅目吸血昆虫的驱避剂，在当时居于世界领先水平（李世新，1984）。但后期的研究与开发则进行得较少。
　　1.1.1.2萜类驱避剂的研究现状
　　1.植物提取物及其分离
　　驱避实验表明，胡椒薄荷油对两种按蚊（Anopheles annularis和Anopheles culicifacies）的驱避率分别达到100%和93.3%，对致倦库蚊（Culex quinque-/ascaus）的驱避率为84.5%（Ansarietal.，2000）;Hebbalka等（1992）对马鞭草科黄荆中有效成分进行了提取、分离和初步鉴定，证明是单萜类和倍半萜类化合物，提取物不同懷分的驱蚊效果不同；Trongtokit等（2005）研究了38种含有萜类化合物的精油对埃及伊蚊、库蚊等的驱避活性，证明有些精油具有较好的驱避活性。开展同类研究的还有Barnard（1999）、Hadis等（2003）、Traboulsi等（2005）。
　　Tyaig等（1998）研究了4种香茅属植物挥发油对蚊虫的驱避效果，结果表明亚香茅（Cymbopogon nar<ius）挥发油效果*好，在印度某地实验对致倦库蚊的有效作用时间达8～10h。陈敬亭等（1989）在一项专利中利用中药藿香提取物制备成涂抹剂，具有一定的驱蚊活性。
　　丁德生和孙汉董（1983）从野薄荷精油中分离得到一种白色结晶，结构鉴定后证明是右旋8-乙酰氧基别二氢葛缕酮，该化合物具有较好的驱蚊活性。
　　黄明达等（1990）开发了一种含有天然植物油的蚊虫驱避剂，其特征在于含有薄荷油等植物精油。
　　2.化学合成萜类驱避剂
　　（1）醇类驱避剂
　　含羟基的萜醇是人们*早认识到有驱避活性的萜类化合物。目前，合成的此类驱避剂主要有对蓋烷二醇-1，2、对蓋烷二醇-3，4、对蓋烷二醇-3，8、对蓋烯二醇-1，2、薇烷二醇-2，3、蒈烷-二醇-3，4、2-甲基-对蓋烷二醇-3，8和2-亚甲基-对盖烷二醇-3，8（李世新，1984;朱成璞，1988;Yuasa et al.，2000）。
　　（2）酯类驱避剂
　　在驱避剂筛选的过程中人们逐渐认识到，不少萜类化合物具有一定的驱避作用；苧烯经过加氢得到对蓋烯-1，再用过氧乙酸环氧化，开环得到对蓋烷二醇，在乙酸存在下进行酯化得到1-羟基对蓋烷乙酯-2（陈素文，1997）。
　　（3）酮类驱避剂
　　以a-薇烯为原料，用过氧乙酸作用，得到2，3-环氧薇烷，再经过稀酸水溶液和二氧化锰作用后，得到8-羟基别二氢葛缕酮，再经乙酰化作用得到8-乙酰氧基别二氢葛缕酮（孙汉董等，1995）。
　　（4）酰胺类驱避剂
　　酰胺基团是一个重要的具有生物活性的功能团。日本Fumakills公司合成了酰胺系列化合物Ri—CO—NR2R3（Ri=单萜烯基，R2=H或烃基，R3=H或烃基），对蚊、蝇、蟑螂等昆虫有一定的驱避活性；由紫苏醛合成了几个酰胺类驱避剂，如-二甲酰胺、WA-二乙酰胺等（李洁等，1997a）。
　　另外，Takikawa等（1998）以柠檬烯为原料合成了从单叶蔓荆（Vitexrotun-成/0//fl）中提取分离到的一种具有五元环的二醛，此二醛具有较好的驱避活性。
　　3.萜类驱避剂的剂型开发
　　萜类驱避剂的制剂一般是酊剂和膏剂，随着国内外制剂技术的发展，萜类驱避产品也有不少新剂型的报道，主要有固体制剂、微胶囊制剂和聚合物制剂。
　　（1）固体制剂
　　将萜类驱避剂与其他驱避剂复配，加入固态憎水性溶剂或多聚乙二醇混合物制成固态状，或以多孔材料作为驱避剂载体制成粒状或块状，既可减少对皮肤的刺激，使用方便，易于携带，又增加了驱避持效性。
　　舒国欣等（1992）报道了一种用于皮肤涂抹的固态驱蚊剂，该驱避剂以DEET为基础，按照3:2加入对蓋烷二醇-3，8，再加入固态憎水性溶剂作为成型剂，同时加入脂溶性添加剂。与液体配方相比，该固态驱蚊剂驱避效果更为持久。
　　有报道用萜类驱避剂浸渍聚苯乙烯泡沫等多孔基质材料，然后以多孔塑料薄膜层压，可制得具有良好持效性的驱避剂（李洁等，1997a）。
　　王学铭和丁德生（1987）使用5%～15%的对盖烷二醇-3，8、5%～15%的轻质碳酸钙、2%～8%的碳酸镁、1%～5%的硬脂酸锌及一定数量的滑石粉混合制成驱蚊爽身粉，其具有驱蚊、爽身、祛汗和止痒的作用。同类报道还有张贵举（1991）的专利。
　　（2）微胶囊制剂
　　用高分子材料和亲水性聚乙烯等作为囊壁材料，将药剂包裹于囊内而制备成微小颗粒，这种颗粒的直径一般不超过200pm。微胶囊制剂的释放率相对恒定，可以达到控制释放的目的，且可稳定原药和减少其对人体的刺激，是一种使用领域广阔的新剂型（Francisco et al.，2021）。
　　有报道用聚酰胺作为囊壁材料包裹萜类驱避剂，包裹率80%，其与分子聚合物配合使用，有效驱避可以持续数月（蔡美萍，2012）。
　　还有报道用异硫氰酸酯作为囊壁材料包裹萜类化合物，制得的控制释放剂可有效地驱避蚊、蝇及其他动物（李洁等，1997b）。
　　（3）聚合物制剂
　　聚合物作为驱避剂成膜剂的主要作用是缓释和持效。
　　有报道将萜类化合物吸附于天然黏土等矿物质上，加入有机硅聚合物作为覆膜，可制得缓释型驱避剂（Takao and Toshiji，1986）。
　　也有在萜类及其衍生物中加入含有胺基或酰胺基聚合物的报道，实验表明驱避效果更为持久（Anthony，1994）。
　　另外，目前市场上的驱蚊产品出现了比较多的喷雾剂，但绝大多数产品是通过加入4%～5%的避蚊胺或驱蚊酯作为驱蚊有效成分，或者是以精油等提取物直接制作成的（Kim et al.，2004），而以萜类驱蚊剂单剂或复配剂作为有效成分的产品却非常少见。
　　1.1.2萜类驱避剂的特点分析与展望
　　1.1.2.1萜类驱避剂的特点分析
　　在植物源驱避剂中，萜类占据了大部分。从目前所掌握的情况来看，萜类驱避剂一般都是醇类、酯类、羟基酯类或羟基酮类化合物，它们的碳和氧原子数的和一般在15以内，与挥发性较好的香料相似。因此，萜类驱避剂既可用作驱避剂，又可作为香料使用。
　　对多种植物驱蚊剂有效成分进行分离、鉴定和驱蚊效果研究，经过比较分析得出一些规律性的认识：植物驱蚊剂的有效成分多属于单环含氧萜类化合物，也有单环萜酯酮类；绝大多数驱蚊剂的有效成分具有两个基团，且多为极性基团，如羟、酮、酯、酰胺等；在二醇、酯酮或羟酮分子内极性基团是不对称的；涂抹驱避剂的沸点一般在250～350°C（Jalil et al.，2021）。
　　还有研究者认为驱避剂分子中的C、N、O原子数的总和在10～15比较合适，沸点在170～250C比较好。
　　已有的研究和我们的应用实验显示，萜类驱避剂除了驱避效果较好，还具有芳香性，在嗅觉上宜人，在心理上易于接受，更重要的是毒性低、刺激性小，对人体与环境友好，使用安全。
　　1.1.2.2萜类驱避剂需要解决的几个问题
　　1.高驱避活性驱避剂的合成与应用
　　直接使用植物精油和提取物驱避活性一般不够，往往还需添加DEET等驱避剂。而从植物中提取分离高活性驱避剂又存在技术难度大、分离成本高的不足。
　　因此，如何利用天然萜类资源来合成高活性的驱避剂，得到具有天然特性的驱避剂，并进一步开展应用研究，推出合适的制剂和产品，就成了一个迫切需要解决的问题。
　　2.构效关系及活性规律的探索与总结
　　萜类化合物的化学结构、物理性质及分子大小对其驱避活性都有一定的影响，并存在一定的关系。目前对此还没有足够的认识。其重要原因之一是，已报道的萜类化合物的化学结构及其驱避活性数据还不足，无法进行系统的构效关系研究。
　　开展构效关系及活性规律的探索与总结，可以提高我们对萜类驱避剂构效关系的认识水平，从而有助于对萜类驱避剂驱避机理的探讨和进一步合成高活性的萜类驱避剂。

目录
第1章　绪论　1
1.1　萜类驱避剂的研究进展与展望　1
1.1.1　萜类驱避剂的研究历程与现状　1
1.1.2　萜类驱避剂的特点分析与展望　4
1.2　蚊虫驱避剂的构效关系研究进展　5
1.2.1　定性构效关系研究　5
1.2.2　半定量构效关系研究　6
1.2.3　定量构效关系研究　7
1.3　蚊虫驱避剂的作用机理研究进展　9
1.3.1　干扰嗅觉系统以阻断蚊虫对宿主气味识别的机理假说　9
1.3.2　激活嗅觉神经元引起昆虫主动躲避行为的机理假说　10
1.3.3　驱避剂与引诱物相互缔合从而影响活性的研究　12
第2章　萜类驱避化合物的合成　14
2.1　四元环萜类驱避化合物的合成　14
2.1.1　蒎酮酸的合成　16
2.1.2　蒎酮酸酯类化合物的合成　16
2.2　六元环萜类驱避化合物的合成　17
2.2.1　8-羟基别二氢葛缕醇及其衍生物的合成　17
2.2.2　4-(1-甲基乙烯基)-1-环己烯-1-乙醇酯类衍生物的合成　21
2.2.3　薄荷醇酯类衍生物的合成　23
2.3　桥环萜类驱避化合物的合成　25
2.3.1　诺卜醇及其衍生物的合成　25
2.3.2　异莰烷基醇酯类衍生物的合成　31
2.4　开链萜类驱避化合物的合成　36
2.4.1　羟基香茅醛缩醛类衍生物的合成　36
2.4.2　羟基香茅醛乙基醚的合成　38
2.5　8-羟基别二氢葛缕醇甲酸酯的合成条件优化　39
2.5.1　合成条件优化实验　40
2.5.2　优化的合成条件　41
2.6　羟基香茅醛-1，2-丙二醇缩醛的合成条件优化　42
2.6.1　合成条件优化实验　43
2.6.2　优化的合成条件　44
第3章　萜类驱避化合物的活性测定　50
3.1　蚊虫驱避活性测定　50
3.1.1　活性测定　50
3.1.2　结果与分析　58
3.1.3　高活性蚊虫驱避剂R1和R2的活性评价　59
3.1.4　高活性蚊虫驱避剂R2的空间驱避剂活性评价　60
3.1.5　高活性蚊虫驱避剂R1和R2的毒性评价　63
3.1.6　驱蚊剂R1和R2的总体初步评价　63
3.2　小黄家蚁驱避活性测定　64
3.2.1　活性测定　64
3.2.2　测定结果　68
3.3　赤拟谷盗驱避活性测定　71
3.3.1　活性测定　71
3.3.2　测定结果　72
3.4　德国小蠊驱避活性测定　75
3.4.1　活性测定　75
3.4.2　测定结果　77
3.5　臭虫驱避活性测定　82
3.5.1　活性测定　82
3.5.2　测定结果　83
第4章　新型萜类驱避剂的制剂与应用　87
4.1　复配研究　87
4.1.1　材料与方法　87
4.1.2　结果与分析　88
4.2　制剂研究　89
4.2.1　低酒精喷雾剂　90
4.2.2　水基型喷雾剂　91
4.2.3　凝胶剂　102
4.2.4　湿纸巾　111
4.3　现场应用　116
4.3.1　东南沿海现场防蚊蠓应用　116
4.3.2　新疆伊犁地区现场防蚊应用　118
第5章　萜类驱避化合物活性规律的初步探讨　121
5.1　不同碳骨架萜类驱避化合物的活性规律初步探讨　121
5.1.1　四元环萜类驱避化合物驱避活性规律分析　121
5.1.2　六元环萜类驱避化合物驱避活性规律分析　122
5.1.3　桥环萜类驱避化合物驱避活性规律分析　123
5.1.4　开链萜类驱避化合物驱避活性规律分析　123
5.1.5　小结与讨论　125
5.2　不同官能团氢化诺卜醇衍生物的活性规律初步探讨　126
5.2.1　材料与方法　127
5.2.2　氢化诺卜醇衍生物的驱避活性　131
5.2.3　不同官能团氢化诺卜醇衍生物驱避活性规律分析　132
5.2.4　小结与讨论　135
第6章　驱避化合物的定量构效关系研究　137
6.1　萜类驱避化合物蚊虫驱避活性的定量构效关系研究　137
6.1.1　六元环萜类驱避化合物的定量构效关系研究　137
6.1.2　桥环萜类驱避化合物的定量构效关系研究　143
6.2　酰胺类驱避化合物蚊虫驱避活性的定量构效关系研究　148
6.2.1　材料与方法　149
6.2.2　蚊虫驱避活性定量构效关系计算结果　151
6.2.3　小结　153
6.3　萜类驱避化合物小黄家蚁驱避活性的定量构效关系研究　154
6.3.1　材料与方法　154
6.3.2　小黄家蚁驱避活性定量构效关系计算结果　156
6.3.3　小结　160
6.4　萜类驱避化合物德国小蠊驱避活性的定量构效关系研究　160
6.4.1　材料与方法　161
6.4.2　德国小蠊驱避活性定量构效关系计算结果　161
6.4.3　小结　168
6.5　萜类驱避化合物臭虫驱避活性的定量构效关系研究　169
6.5.1　材料与方法　169
6.5.2　臭虫驱避活性定量构效关系计算结果　171
6.5.3　小结　175
第7章　驱避化合物与引诱物分子缔合作用的理论计算　176
7.1　萜类驱避化合物与引诱物双分子缔合作用的理论计算　176
7.1.1　双分子缔合作用的计算　176
7.1.2　缔合体特征区域描述符的设计与计算　187
7.1.3　双分子缔合对驱避活性影响的定量计算　194
7.1.4　小结　204
7.2　酰胺类驱避化合物与引诱物双分子缔合作用的理论计算　206
7.2.1　双分子缔合作用的计算　206
7.2.2　双分子缔合对驱避活性影响的定量计算　216
7.2.3　小结　220
7.3　避蚊胺类似物与引诱物双分子缔合作用的理论计算　220
7.3.1　双分子缔合作用的计算　220
7.3.2　双分子缔合对驱避活性影响的定量计算　224
7.3.3　小结　227
7.4　驱避化合物与引诱物三分子缔合作用的理论计算　228
7.4.1　计算方法　229
7.4.2　三分子缔合作用的计算结果　231
7.4.3　三分子缔合对驱避活性影响的计算结果　242
7.4.4　小结　245
第8章　驱避化合物与引诱物缔合的模拟实验和定量计算　247
8.1　驱避化合物与引诱物缔合的驱避模拟实验及效应评价　247
8.1.1　驱避化合物与引诱物缔合的模拟驱避实验　247
8.1.2　驱避化合物与引诱物缔合的活性效应评价　248
8.1.3　小结　253
8.2　驱避化合物与引诱物缔合的触角电位反应模拟实验及效应评价　254
8.2.1　驱避化合物与引诱物缔合的触角电位反应模拟实验　254
8.2.2　驱避化合物与引诱物缔合的触角电位反应效应评价　256
8.2.3　小结　264
8.3　驱避化合物与引诱物缔合效应的定量构效关系研究　265
8.3.1　定量构效关系计算方法　265
8.3.2　缔合作用驱避活性效应的定量构效关系研究　266
8.3.3　缔合作用触角电位反应效应的定量构效关系研究　269
8.3.4　小结　272
参考文献　274