第1章 绪论
1.1 生物催化概况
生物催化（biocatalysis）是生物学、化学、过程工程科学的交叉领域，其核心是利用酶或生物有机体（组织、整细胞或细胞器等）作为催化剂实现化学转化生产食品、化学品、医药、能源、材料等，也被称为生物转化（bioconversion）。生物催化是与生命和人类活动关系*为密切的自然规律之一，人们一直致力于从应用目的出发研究酶和细胞催化作用，在特定的生物反应装置中利用其催化性质，将相应原料转化成有用的物质。生物催化技术首先从和它联系*紧密的食品、医药、农业开始，逐渐涉及化工、材料等行业，并通过这些行业影响社会生产、生活的各个方面。
作为一门交叉学科，生物催化通常会被不同学科的专业人员从不同的角度审视。化学家们关注的是生物催化中分子水平的化合物转化，化学工程师们更关注的是反应的过程性，而生物学家们则是从生物大分子、生物有机体甚至遗传进化角度去了解和掌控生物催化。生物催化在各个领域的成功应用需要三个学科的共同努力。近年来，基因组学、蛋白质组学等生物技术的进步为生物催化的基础研究和应用研究提供了源源不断的动力支撑。继以1982年重组人胰岛素上市为代表性的医药生物技术（红色生物技术）、以转基因植物为代表的农业生物技术（绿色生物技术）后，人们普遍认为以生物催化与生物转化为核心的工业生物技术（白色生物技术）将成为生物技术革命的第三次浪潮。根据绿色化学的十二条准则，生物催化是当前国际公认的*绿色的化学转化技术之一。世界经济合作与发展组织（OECD）指出：“生物催化技术是工业可持续发展*有希望的技术”。生物催化转化的成功应用，将形成以生物能源、生物材料、生物化工、生物冶金等为代表的现代工业体系，在全球范围内掀起一场新的现代工业技术革命。有效地提升化学、制药、发酵、食品等传统产业。
1.2 生物催化技术的特点
生物催化是基于酶催化的生物反应过程，对温度与压力有着特殊的要求，通常需要在常温、常压等温和反应条件下进行。而酶对底物有着高度的特异性，因此，生物催化表现出催化效率高，副产物少的优点。由于生物催化的高效性和高选择性，它们可以完成传统化学过程所不能胜任的专一性反应，易于得到相对较纯的产品，减少废物排放，降低工业生产的环境污染程度，在食品、化学、医药等工业上具有越来越大的吸引力。另外，相比于高温、高压下进行的化学反应过程，常温、常压下的生物催化反应过程还具有能耗少，反应过程稳定，可控性强等特点。生物催化技术既是一种可持续发展技术，也是一种环境友好技术，它与食品、医药、化工等的结合都极大地推动了这些领域的发展。
生物催化的工业化应用速度虽然近年来呈现加快发展趋势，但目前的贡献率还不高，很多工艺还没有达到可与传统工业技术相抗衡的程度。究其原因，主要是生物催化还存在着一些缺陷，如酶常常存在的底物或产物抑制现象易造成反应转化率和生产能力低，酶对温度、pH等稳定性差而易失活，许多氧化还原酶、转氨酶等需要辅因子存在才能表现催化活性和酶通常仅在水溶液中实施高效的催化行为等。但随着生物技术的发展，这些生物催化的不足都已经或即将找到解决方法。利用现代分子生物技术来改造天然催化剂，制备高效稳定、选择性强，并且适合工业应用的超级人工生物催化剂将成为可能。
1.3 生物催化的发展史
纵览人类发展的历史，早在远古时代人们就已经开始利用生物催化技术来生产食品和进行酿造。生物催化在食品加工中的应用可以追溯到公元前6000年，如*早的苏美尔人和巴经伦人利用发酵技术酿酒，埃及人利用酵母生产面包，以及利用凝乳酶生产奶酪等，都是生物催化在食品领域的一些早期应用。“酶”（enzyme）这个词就是由德国科学家威廉 库恩（Wilhelm Kuhne）在1878年提出的，它的字面意思是“在酵母中”（in yeast）。人类使用的第一个酶，是19世纪70年代用盐水从未断奶小牛的胃中提取出来的凝乳酶，被用于催化乳中酪蛋白胶束结构破坏使牛奶凝结制作奶酪。然而，现代生物催化研究一般认为始于巴斯德时代（1822～1895），法国科学家路易斯 巴斯德（Louis Pasteur）在1856～1860年首次发现了微生物的发酵特性。至19世纪70年代末，人们发现甚至经过破碎的酵母细胞提取物也可以使蔗糖发酵。导致蔗糖发酵的酶被称为酿酶或酒化酶（zymase）。利用生物催化转化发酵生产乙醇、有机酸等化学品的历史并不很久，到19世纪后期才有文献报道。乳酸大概是有文献记载的第一个运用生物催化转化技术工业生产的光学纯化学制品，它于1880年在美国面市。20世纪30年代果胶酶已开始被用于果汁的澄清。当时固定化的蔗糖酶（又称转化酶，invertase）也开始替代稀酸被用于合成转化糖（蔗糖水解产生的果糖、葡萄糖混合物）。
生物催化在化学领域的应用从20世纪初持续增长。人们通过对天然微生物的筛选和诱变，已经可以生产氨基酸、有机酸和维生素等简单的代谢物。其后，这个领域的发展就几乎进入停滞期，直到50年代中期，一些生物催化法制备甾体方案的提出才扭转了这一局面。然而，生物催化真正意义上的商业化和大规模的工业应用出现在20世纪60年代以后，当时传统的酸催化淀粉水解工艺被一系列酶催化的淀粉水解工艺取代。1959年一家名为“Novozymes”的丹麦公司首次将芽孢杆菌蛋白酶商业化。20世纪70～80年代，生物催化已经取得前所未有的进步，每年都有超过500篇相关文章发表，有机化学家对生物催化进行不对称合成的兴趣也日益增长，生物催化开始进入到若干大宗化学品和精细化学品的生产，一些传统的化学反应工艺逐步被生物催化反应所替代。但应用仍比较狭窄，制造规模和成本仍无法与化学制造的产品竞争。
进入21世纪后，强烈的社会需求和技术上的可能性使得生物催化重新崛起，并得到了飞速发展。面对化石资源不断枯竭、环境污染日益加剧的严重局面，由传统化学工业转向以生物可再生资源为原料，生物质可再生能源为能源，环境友好、过程高效的以生物催化与生物转化为核心的生物加工业已成为人类社会可持续发展的迫切需求。今天的微生物学、生物技术和工程学的快速发展，大大地推动了生物加工业的基础研究和应用研究，为生物催化的崛起提供了不竭的动力。继20世纪80年代与90年代生物技术分别为生物医药与农业带来了革命性的飞跃之后，以生物催化为核心的生物加工业已经成为生物技术革命的第三个浪潮。
在食品领域，生物催化技术大大提高了生物质原料的利用效率，有效改善了食品品质和营养结构，为食品工业的飞速发展奠定了良好的基础。食品生物催化制造已经成为未来社会可持续发展的重要途径。
1.4 全球生物催化酶制剂市场规模
近年来，酶生物催化剂的全球市场已经建立，市场规模逐年增加，根据数据，2016年全球酶制剂市场规模约为38亿美元，2017年约为54亿美元，2018年约为56亿美元，2020年接近60亿美元，预计2024年全球工业酶制剂市场规模将增长至77亿美元。食品加工业一直是酶的主要消费领域，2017年食品和饮料行业市场份额*高，总额达14亿美元，占市场总额的26%，其中烘焙、酿造、乳品、营养、香料、脂肪和油脂改性等是一些主要的消费领域。根据规则，食品用酶可分为食品添加剂和食品加工用酶两大类。大多数食品酶属于食品加工用酶的范畴，而其中只有很少属于食品添加剂的范畴。生物燃料是继食品加工业之后的第二大酶消费领域，总额达9.69亿美元，占市场总额的18%。洗涤剂行业占第三位，总额达7.54亿美元，占市场总额的14%。预计未来5年生物燃料领域市场增长*快，复合年增长率为7.3%。在发展中国家，随着人们生活方式的改变和可支配收入的增加，对即食食品、有机食品的需求日益增加，以及对食品安全和标准的高度重视，导致了对酶的需求增加。全球各国政府鼓励使用生物燃料作为化石能源的清洁替代品，也刺激了工业酶市场的发展。生物技术领域的进步，特别是蛋白质工程的进步，进一步推动了工业酶需求量的增长。
当前，诺维信（Novozymes）是全球*大的酶制剂公司，其公司产品占有我国50%的工业酶制剂市场。丹尼斯克（Danisco）、罗氏（Roche）、健赞（Genzyme）、艾尔建（Allergan）和巴斯夫（BASF）都是该行业的巨头。直到*近，酶的生产都主要集中在丹麦、德国、荷兰和美国等一些发达国家。诺维信和丹尼斯克是丹麦*大的两家公司，它们共同占据了整个酶制剂市场的70%以上。
我国酶制剂起步较晚，目前正处于快速发展阶段，产品竞争力逐步提升。国内许多酶制剂生产企业已经形成相应的自主品牌，部分国内品牌的产品在国际市场上不断获得认可，已成为亚洲的主要酶生产国。目前饲用酶制剂不但完全可替代进口，占领了大部分国内饲用酶制剂市场份额，而且成为少数几个出口创汇的饲料添加剂品种之一。但与世界领先的诺维信、杜邦（DuPont）等公司在规模表达系统开发及保护、蛋白质工程改造、发酵工艺等方面仍有差距。食品酶、工业洗涤酶等高端领域目前以国外品牌为主，仍有很大的进口替代市场。目前，许多国际公司都投资我国的酶制剂行业。如诺维信酶制剂公司在天津有生产基地，并在全国都有分厂和合作工厂。未来随着我国酶制剂的基础技术研发水平和发酵工艺不断提高，生产成本持续降低，产品品质的提升，特别是跨国企业拥有的新菌种、新基因等核心技术壁垒的打破，都将进一步增强我国酶制剂企业的国际竞争力。未来，由于食品加工、生物燃料、环保产业、动物饲料、生物化工、制药领域等下游产业对酶的需求快速增长，酶制剂市场需求将继续增长，酶制剂产业正面临快速发展的时机。
1.5 生物催化与可持续性
当前，化石资源枯竭、环境污染、温室效应和公众健康问题逐渐升级成为人类日益提高的物质需求的主要矛盾。作为工业生物技术的核心，基于酶的生物催化技术被誉为工业可持续发展*有希望的技术，它将有望使人类摆脱目前过分依赖石油和煤炭等不可再生的化石资源的“碳氢化合物经济”，逐渐过渡到利用储藏在地球表面的大量可再生生物质，制取人类所需的能源与资源。
以化学催化剂为基础的反应往往需要在高温和高压条件下进行，这导致了高能耗和下游过程浪费大量的冷却水。酸和碱催化工艺在高温高压下运行，因此需要专门设计的设备和控制系统，这大大增加了工艺的成本。这些缺点都可以用基于酶的生物催化来消除。与化学催化剂一样，酶可以加快反应，但不影响反应的热力学。相比化学催化剂，酶有一些重要的优点。生物催化是高效、高选择性的温和催化体系。即使在生物体外，酶也能催化多种天然的和人工合成的化学分子发生诸多转化反应，并显示出优良的选择性，包括立体选择性、位置（区域）选择性和官能团选择性。许多酶可以接受非天然底物并将其转化为目标产物。酶的高选择性在催化合成中具有以下几个优点，如副产物少，下游分离纯化处理容易和更高的环境友好可持续性等。温和的操作条件，如低温和低压，也是酶生物催化的优点，使得反应可以使用简单的设备。酶的高效性使得即使在工业规模上酶的使用量也会很少。酶的生物催化反应很容易通过剂量、时间和温度进行控制，操作简便。如今，许多商用酶在不同溶剂体系下都表现出极好的稳定性，半衰期可达数月甚至数年。蛋白质工程的方法更使酶适应特定的工艺条件成为可能。
目前，以微生物与酶技术应用为基础的生物催化已经开始进入了包括食品、发酵、农产品加工、有机物合成、药物和高分子材料在内的很多领域，用生物催化技术来生产食品、药品、精细大宗化工产品等，已有相当大的发展。生物催化技术已成为精细大宗化学品和高附加值医药中间体的生产实现低耗、节能、环保、可循环、健康可持续发展的有力保证。
食品由大量的小分子和大分子结构组成，它们影响了食品的流变、形状、色彩等性能，同时对于人类的消化、吸收以及健康都具有重要的影响。通过生物催化反应实现食品结构的转化，对于改善产品的口感和品质具有重要的作用。为实现食品工业可持续发展，食品的生产和处理方式也必须改变，包括采取全新做法来减少浪费
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