**章动物源细菌中主要病原菌及其对抗菌药物的耐药性
**节动物源细菌中主要病原菌及抗菌药物的使用动物源细菌中的主要病原菌
动物源细菌，是指来源于动物和动物产品的细菌的总称。动物源细菌中的病原菌是指来源于动物、动物产品，对动物有致病性的细菌。病原菌感染一直以来是动物疾病防控和食品安全关注的重点。动物源细菌中有的病原菌属于人畜共患病原菌，不仅可以导致动物发病或死亡，危害养殖健康，引起严重经济损失，而且可以感染人类，导致人类发病。据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）统计，全球每年有6亿人因食物感染细菌，Antimicrobial Resistance Collaborators（2022）报道，耐药菌每年直接导致127万人死亡；传统依赖抗生素防控细菌病，导致药物残留的产品不安全，细菌产生严重耐药性，英国卫生部、WHO在对细菌对抗生素耐药性的评估中预计：如不加以控制，到2050年耐药细菌将导致每年约1000万人死亡，超过每年死于癌症的人数。
本书涉及的动物源细菌中主要病原菌包括：埃希菌属（Escherichia）、沙门菌属（Salmonella）、肠杆菌属（Enterobacter）、巴氏杆菌属（Pasteurella）、克雷伯菌属{Klebsiella）、嗜血杆菌属（Haemophilus）、变形杆菌属（Proteus）、耶尔森菌属（Yersinia）、弯*菌属（Campylobacter）、布鲁菌属（Brucella）、葡萄球菌属（Staphylococcus）、链球菌属（Streptococcus）、李斯特菌属（Listeria）、丹毒丝菌属（Erysipelothrix）、分枝杆菌属（Myco6acferum）、肠球菌属（Enterococcus）等16种。这些细菌不仅对动物致病，而且可以引起人感染、发病，有重要的公共卫生意义。由于抗生素的使用，这些细菌均产生了不同程度的耐药性。
国内外动物中抗菌药物的使用情况
抗菌药物包括抗生素和人工合成药物两大类。抗生素（antibiotic）是由微生物或高等动植物产生的具有抗病原体或其他活性的代谢产物或人工半合成类似物。抗菌药物（antimicrobial agent）—般是指具有杀菌或抑菌活性的药物，包括各种抗生素以及磺胺类、喹诺酮类等化学合成药物。
抗生素的出现和使用堪称人类医学史上的奇迹，为人类健康作出了不可磨灭的贡献。抗生素对动物疫病的预防与控制功不可没，尤其是对人畜共患病的控制，在一定程度上降低了人类感染细菌性疾病的概率。许多致病性细菌，如沙门菌、弯*菌、链球菌、金黄色葡萄球菌等，不仅会感染动物，而且会通过食物链传播给人。如果不用抗生素治疗，不但动物会死亡，更重要的是越来越多的病原菌会在环境中大量释放，严重威胁人类的健康。因此，养殖业使用抗生素，从传染源上控制人畜共患病原菌，可以极大地减少人类感染这些人畜共患病原菌的概率，从而保证食品安全和人类健康。人类对抗菌药物的利用可大致分为几个阶段：抗菌药物应用的*初阶段多为人畜共用，并以治疗为目的；1950年，美国*先在配方饲料中加入抗菌药物，随后抗菌药物作为畜禽促生长添加剂在欧洲各国广泛投入使用，其中应用较多的是四环素、青霉素和大环内酯类药物；20世纪60年代出现了专门用于畜禽饲料的抗菌药物，抗菌药物作为饲料添加剂使用。
世界各国抗生素使用情况：2000～2010年，全球畜禽抗菌药物使用量增长30%，预测至2030年使用量将翻倍。WHO报告，全世界约有50%抗生素用于食品动物，并且囊括了人类使用抗生素的全部种类。据统计，欧洲抗生素总产量的52%用于人类治疗，48%用于动物治疗；美国抗生素总产量中只有9%用于人类治疗，6%用于动物治疗，85%用于非治疗目的，其中大多数添加在动物饲料中以达到预防疾病或促生长的目的。据世界动物卫生组织（OIE）2016年发布的《兽用抗菌药物使用情况年报》，在146个提供信息的国家和地区中，86个国家和地区禁止将抗菌药物作为促生长剂，37个国家允许抗菌药物作促生长剂用，23个国家未作相关要求。养殖中*常用的抗菌药是四环素（45.2%），其次是青霉素类（13.9%）。亚太地区、美洲、欧洲和非洲活畜禽抗菌药物用量分别为257.85mg/kg、160.69mg/kg、89.78mg/kg和70.04mg/kg，亚太地区用药量几乎为欧洲的3倍。自2006年起，欧洲地区抗菌药物用作促生长剂的很少；美洲和亚太地区抗菌药物用作促生长剂的比例较高，常用的有杆菌肽、黄霉素、阿维拉霉素、泰乐菌素、维吉尼霉素和多黏菌素等。
我国抗菌药物使用情况：我国是兽用化学制剂使用量*大的国家之一，2013年兽用抗菌药物用量排名前6位的是：氟苯尼考、多西环素、黏菌素E、恩诺沙星、杆菌肽锌、阿莫西林。2013～2020年，中国在减少抗菌药物的使用上取得了很大进步，2020年，兽用药物使用量排名前6位的药物类别依次为四环素类、磺胺类及增效剂、β-内酰胺类及抑制剂、酰胺醇类、大环内酯类、氨基糖苷类，占比分别为30.52%、13.08%、12.55%、9.9%、9.9%和6.6%。2020年，中国每生产1t动物产品实际使用的兽用抗菌药物约为165g，与2018年的欧盟相比，好于欧盟部分国家。
我国农业农村部允许使用的化合物清单：我国批准动物养殖业使用的兽用抗菌药物分为抗生素和合成抗菌药物，用于治疗动物疾病（会适时更新）。抗生素主要有：β-内酰胺类，青霉素、氨苄西林、氯唑西林、阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾、苯唑西林、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素；氨基糖苷类，双氢链霉素、庆大霉素、安普霉素、新霉素、壮观霉素；四环素类，土霉素、四环素、多西环素；头孢菌素类，头孢氨苄、头孢噻肟、头孢喹肟；大环内酯类，红霉素、泰乐菌素、替米考星、泰拉霉素、吉他霉素；酰胺醇类，氟苯尼考、甲砜霉素；林可酰胺类，林可霉素、吡利霉素；截短侧耳素类，泰妙菌素、沃尼妙林等共8类56个品种。合成抗菌药物主要有：磺胺增效药，甲氧苄啶（甲氧苄氨嘧啶）、二甲氧苄啶；喹诺酮类，恩诺沙星、环丙沙星、沙拉沙星、达氟沙星、诺氟沙星（氟哌酸）、氟甲喹、洛美沙星、氧氟沙星等。
常见抗菌药物滥用的情况：在对动物疾病进行防治时，存在抗生素不合理使用的情况，主要表现为以下几个方面：未经诊断，将抗生素用于无相应用药指征的动物疾病中；将抗生素作为预防药；抗生素使用时间及剂量不合理；把抗生素理解为万能药，随意加大抗生素使用量。
滥用兽用抗生素造成的危害：导致病原菌变成具有高度耐药性和适应性的“超级细菌”，超级耐药细菌的耐药性可在不同菌属之间传播；造成动物机体内药物残留，动物体内残留的兽药不仅会严重影响动物的生长繁殖与生产性能的发挥，而且会降低畜禽和水产品的品质，影响动物性食品质量，危害公共卫生安全和人类的健康；对生态环境造成污染，兽用抗生素进入动物体内后，大部分会以原药及其代谢物的形式通过动物的粪尿向外排出，残留的兽用抗生素在自然环境中会不断地蓄积，污染生态环境，破坏生态环境的平衡；人类一旦食用了带有兽用抗生素残留的食品，会发生过敏反应等副作用，严重时会发生食物中毒，对人类健康造成威胁。
抗生素的使用在各国越来越受到限制：为了保障动物产品质量安全、维护公共卫生安全，瑞典在1986年率先禁止在食品动物饲料中添加各种抗生素，1997年联 合国粮食及农业组织（Food and Agriculture Organization of the United Nations，FAO）要求停止使用抗生素促生长剂，1998年欧盟禁止螺旋霉素、泰乐菌素、维吉尼霉素等一系列抗生素用作饲料添加剂，1999年WHO制定了对食品动物减少抗生素使用的全球原则，2000年丹麦禁止对食品动物使用抗菌促长剂，2003年日本限制对畜 禽滥用抗生素，2006年欧盟全面禁止对食品动物使用抗生素促生长剂（antibiotic growth promoter，AGP），2011年韩国全面禁止对食品动物饲料添加抗生素，2012年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）禁止对畜禽使用头孢类抗生素，2013年德国宣布大量减少抗生素在畜牧业中的使用，2014年美国FDA劝退16种抗菌药物在食品动物中的使用，2017年美国将进一步限制抗生素 在养殖业中的使用。
减抗已成为我国的国家战略。我国农业农村部不断加大兽药风险评估和安全再评价 工作力度，禁止了多种兽药在食品动物中的使用。2015年禁止洛美沙星、培氟沙星、氧 氟沙星、诺氟沙星4种人兽共用抗菌药物用于食品动物，2017年禁止非泼罗尼用于食品动物。此外，2017年农业部公告（第2428号）决定停止硫酸黏菌素用于动物促生长。2018年农业部公告（第2638号）决定停止在食品动物中使用喹乙醇、氨苯胂酸、洛克沙胂。2019年7月9日，农业农村部公告（第194号）决定，自2020年1月1日起，退出除中药外的所有促生长类药物饲料添加剂品种；自2020年7月1日起，饲料生产企业停止生产含有促生长类药物饲料添加剂（中药类除外）的商品饲料。自2020年起，我国全面禁止抗菌药物用作抗病促生长添加剂。
第二节动物源细菌耐药性的产生、发展及其公共卫生意义动物源细菌耐药性的产生与发展趋势
细菌耐药性又称为抗药性，是指细菌对抗菌药物不敏感的现象，是细菌自身生存过程中的一种特殊表现形式。1945年，金黄色葡萄球菌临床菌株产生青霉素酶，这就是*初发现的细菌耐药性。而在此后不到80年的时间里，细菌耐药性已严重地威胁了感染性疾病的治疗，并成为全球医学、公共卫生、食品安全及环境领域共同关注的重要问题。细菌耐药性的产生是一个涉及诸多因素、错综复杂的过程，有的耐药基因早已存在于自然界中，也有的耐药基因是在自然条件下细菌随机自发性基因突变产生的，更多的则是随着抗菌药物的广泛使用，细菌在强大的抗菌药物选择性压力下，不断获取外源性耐药基因，从而后天逐渐形成了能够稳定遗传的耐药特征。细菌耐药性的出现和迅速传播与新型抗生素研发的缓慢已引发了社会对“后抗生素时代”来临的担忧。
研究表明，很多产抗菌药物的细菌和真菌具有的耐药基因与那些在临床细菌中发现的耐药基因相似，因此，细菌的耐药基因很有可能早已存在于自然界中，甚至早于抗菌药物的出现。细菌通过合成和分泌抗生素以对抗或杀死其他细菌，也可能会杀死生产菌自己，因此生产菌本身需具有抗药性，在制造矛的同时制造盾来保护自己。例如，产生链霉素的灰链丝菌在合成链霉素的过程中可接上一个磷酸，使其无法附着于核糖体，即不能伤害生产菌，而当其分泌到菌外时，再将磷酸去除以便杀灭其他细菌。近年来，科学家运用高通量测序技术对人体和环境细菌菌群的基因组学（尤其是宏基因组或功能基因组）进行深入研究发现，土壤、人体肠道及永久冻土等不同自然生态系统中存在大量多样化的耐药基因。土壤中细菌长期暴露于一些有毒的小分子中，包括大量不同种类的抗菌活性物质，这些细菌要存活必须能够防御和抵抗土壤中存在的抗菌物质。因此，土壤微生物也天然地具有多重耐药性，是抗生素耐药基因库。多样化耐药基因的出现导致了一个新概念一耐药基因组的问世，耐药基因组包括所有能直接或间接在细菌中提供耐药性的基因。一些耐药基因为隐匿性耐药基因或耐药前体基因，通常通过变异或过表达导致耐药性，耐药基因的复杂性和耐药基因的起源备受关注。Hall和Barlow（2004）证实β-内酰胺酶是一种古老的酶，来源于20多亿年前，位于质粒上也有数百万年。D’Costa等（2011）在从加拿大育空（Yukon）地区永久冻土中分离的3万年前的土壤细菌中发现了多种抗生素耐药基因，如核糖体保护蛋白Tet（M）、氨基糖苷类修饰酶AAC、P-内酰胺酶TEM、核糖体甲基化酶Erm及耐糖肽类抗生素编码基因。其中β-内酰胺酶氨基酸序列与已知氨基酸序列呈现53%～84%的同源性。由三个基因vanH-vanE-vanX 组成的操纵子介导的耐万古霉素
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