盛春泉，药物化学博士，第二军医大学药学院副院长、教授、博士生导师，国家重点学科药物化学教研室主任。国家杰出青年科学基金获得者，教育部青年“长江学者”、科技部“中青年科技创新领军人才”、科技部“863青年科学家”、上海市“曙光学者”、上海市“青年科技英才”、上海市“青年科技启明星”等。研究方向为化学治疗新药发现和开发，主持国家自然科学基金、国家科技重大专项、国家863项目等10余项基金课题，研发化药1.1类抗真菌创新药物艾迪康唑完成III期临床。作为主要发明人获得国家发明专利授权30余项。获得国家科技进步二等奖（2015年，排名第5）、中国药学会施维雅青年药物化学家奖、明治乳业生命科学奖、等10余项奖励。

李剑， 华东理工大学药学院党委书记、教授、博士生导师。国家youxiu青年科学基金获得者，国家药典委员会委员，国家药品审评专家，《现代药物与临床》编委，《药学学报》青年编委。教育部新世纪youxiu人才、上海市曙光学者、上海市科技启明星。曾获药明康德生命化学研究奖，华夏医学科技奖二等奖，江苏省科学技术三等奖，上海市青年五四奖章、中国药学会-施维雅青年药物化学奖、中国药学会-赛诺菲青年生物药物奖等荣誉称号。一直致力于老药二次开发研究，系统发现和研究了10余种老药的新用途。发表论文110余篇，申请专利48项，授权17项，3项专利实现技术转让。

本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统论述药物结构优化的原理、方法、技术和应用案例。第一部分概述简要介绍了新药创制的一般过程，药物结构优化的主要任务和总体方法策略，以及药物结构优化过程中的方法参数；第二部分为药物结构优化的设计策略，以大量研究案例深入阐述了基团替换、骨架跃迁、 基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制等设计策略；第三部分为理化性质经验规则，系统介绍了全球上市小分子及中止药物数据库构建、熔点规则、分子量规则、脂水分配系数规则、酸碱解离常数（pKa）规则、芳香环/非芳香环数目分布规则、14种常见官能团分布规则、非碳氢原子数在非氢总原子数的占比率（R值）规则、不同理化性质之间的关联。后，附有作者统计的目前较全面的上市药物理化性质数据的统计表。

药物化学结构通常包括环结构（ring system）、连接子（linker）和侧链（side Chain）三个部分1。骨架（scaffold或者framework）是指环结构和连接子的连续性组合。在图3-1所示分子结构中，苯环、异噁唑和吗啉为环结构，四个环结构之间的连接键为连接子，环结构上的异丙基、羟基和酰氨基为侧链。环结构和侧链的组合，即4-(4-(5-苯基异噁唑-4-基)苄基)吗啉，即为该分子的骨架。骨架的表示方式分为分子骨架（molecular framework，又称为Murcko framework）和图形骨架两种（graph framework）。分子骨架是指将分子结构中非环结构删除后（不包括环之间的连接键）的剩余部分，也就是上述的环结构和侧链的组合。图形骨架则是对分子骨架的抽象表述，将分子骨架的原子类型和化学价键信息去除后即得到图形骨架（图3-1）。分子骨架是骨架的直观显示，而图形骨架在药物设计算法中有广泛应用。
骨架分为结构性骨架（structural scaffold）和功能性骨架（functional scaffold）两类。药物分子也可以看作由结构性骨架和药效团组成，结构性骨架对药效团起到支撑的作用，使其处于合适的位置并和受体形成相互作用。在某些情况下，骨架本身也可以和受体形成相互作用，这样就成为功能性骨架。
分子骨架是化合物（药品）专利的核心部分，化合物专利一般都是围绕一个分子骨架来进行权利保护。图3-2列举了默克和辉瑞公司申请的两份化合物专利，可以发现它们都是基于某一个分子骨架进行取代基的保护。因此，骨架可以说是一个生物活性分子结构中具有创新性的部分。对于目前大多数的药品专利来说，取代基的保护一般都非常详尽，很难从中找到突破。而如果能够设计得到新颖的分子骨架，则能够有效规避专利保护，形成具有自主知识产权的新化学实体。
3.1骨架跃迁的定义
在药物结构优化中，有时对取代基或侧链进行修饰即能达到预期目标，而在有些情况下则需要对骨架进行改变。对药物骨架进行改变的设计方法称为“骨架跃迁”或“骨架迁越”（scaffold hopping，scaffold morphing）。
骨架跃迁在药物结构优化，尤其是在“Me Too”药物研究中，有着悠久的历史。但是，其概念早于1999年由瑞士苏黎世联邦理工学院Gisbert Schneider教授提出，即“发现分子骨架有明显差异但功能相似的分子结构” 2。 Schneider 等提出骨架跃迁概念后，以T-型钙离子通道拮抗剂的发现为例（图3-3），阐述了骨架跃迁的内涵。以米贝地尔（mibefradil，3-1，IC50 = 1.7 μmol/L）为提问结构，采用基于拓扑形状的药效团虚拟筛选技术CATS（chemically advanced template search）搜索了罗氏公司的内部化合物库，发现了clopimozid（3-2）具有更强的T-型钙离子通道抑制活性（IC50 < 1 μmol/L）。米贝地尔和clopimozid虽然具有相似的生物活性，但是其分子骨架存在较大的差异。

第一部分 药物结构优化概论 001
第1章 概述 003
1.1 新药研究和开发的基本流程 003
1.2 新药研究和开发的关键环节 004
1.2.1 靶标的发现、确证和选择 004
1.2.2 生物学评价模型的建立与选择 005
1.2.3 先导化合物的发现 006
1.2.4 先导化合物的优化 007
1.3 药物（先导化合物）结构优化的方法和策略 007
1.3.1 药物结构优化的主要任务 007
1.3.2 药物结构优化的总体策略 008
1.4 药物结构优化过程中的评价参数 010
1.4.1 生物活性 010
1.4.2 理化性质 010
1.4.3 药代动力学性质 010
1.4.4 毒理学性质 011
1.4.5 评估类药性的其他参数 011
参考文献 012

第二部分 药物结构优化的设计策略 015
第2章 基团替换策略 017
2.1 基团替换的基本原理和方法 017
2.1.1 结合基团的替换 017
2.1.2 结合基团位置的变化 018
2.1.3 结合基团电子性质的变化 019
2.2 基团替换的重要方法：生物电子等排 020
2.2.1 生物电子等排的基本概念和发展历程 020
2.2.2 生物电子等排的设计策略 021
2.2.3 生物电子等排体的分类 022
2.3 经典的基团替换方法与研究案例 023
2.3.1 氢原子的生物电子等排替换方法 023
2.3.2 碳原子和烷基的生物电子等排替换方法 027
2.3.3 羟基的生物电子等排体 034
2.3.4 杂原子（氧、氮、硫）的替换 036
2.3.5 羰基的替换方法 037
2.3.6 叔胺和季铵盐的替换方法 037
2.4 非经典的基团替换方法与研究案例 038
2.4.1 羟基 038
2.4.2 羰基 042
2.4.3 羧基 044
2.4.4 氨基酸 049
2.4.5 酰胺和酯 050
2.4.6 羟肟酸 055
2.4.7 脲和硫脲 056
2.4.8 胍和脒类 058
2.4.9 硝基 060
2.4.10 醚和砜 062
2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 062
2.4.12 氧杂环丁烷 065
2.5 环状基团替换方法 069
2.5.1 苯环/杂环和杂环/杂环之间的替换 069
2.5.2 环烷基替换芳环 073
参考文献 076
第3章 骨架跃迁策略 082
3.1 骨架跃迁的定义 083
3.2 骨架跃迁的设计步骤 084
3.2.1 明确骨架跃迁设计的目的 084
3.2.2 骨架跃迁设计 084
3.2.3 合成可行性评估 085
3.2.4 最优骨架的确定 085
3.2.5 骨架上取代基的进一步优化 085
3.3 药物中常见的骨架结构 085
3.4 优势骨架 99
3.5 杂环作为药物骨架 102
3.5.1 杂环成氢键能力与结构优化 103
3.5.2 杂环与金属离子配位结合 105
3.5.3 杂环在C—H键弱相互作用中的应用 106
3.5.4 杂环的吸电子性质及其应用 110
3.6 骨架跃迁方法分类 111
3.6.1 杂环的替换 112
3.6.2 环的打开和关闭 112
3.6.3 基于拓扑形状的跃迁 113
3.7 基于计算的骨架跃迁方法 114
3.7.1 基于相似性搜索的骨架跃迁方法 114
3.7.2 基于药效团匹配的骨架跃迁方法 115
3.7.3 基于三维构象匹配的骨架跃迁方法 115
3.8 骨架跃迁在结构优化中的应用实例 117
3.8.1 骨架跃迁提高生物活性 117
3.8.2 骨架跃迁克服耐药性 118
3.8.3 骨架跃迁提高选择性和降低毒副作用 119
3.8.4 骨架跃迁改善药代动力学性能 122
3.8.5 骨架跃迁突破专利保护 126
参考文献 135
第4章 基团添加策略 139
4.1 基团添加方法 139
4.1.1 基团添加的方法：延伸或拼接 140
4.1.2 基团添加需要注意的问题 140
4.2 基团添加在结构优化中的应用 141
4.2.1 三唑类抗真菌药物的结构优化 141
4.2.2 雄激素受体调节剂的结构优化 146
4.2.3 CCR3受体拮抗剂的结构优化 148
4.2.4 结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的结构优化 148
4.3 基团添加后引起分子结合模式改变 149
4.3.1 PLK4抑制剂的结构优化 149
4.3.2 STAT3抑制剂的结构优化 150
4.3.3 葡萄糖激酶活化剂和葡萄糖激酶调控蛋白抑制剂的结构优化 151
4.4 基于片段的药物设计 153
4.4.1 活性片段分子的发现 154
4.4.2 活性片段分子的优化 155
参考文献 159
第5章 结构简化策略 162
5.1 天然产物的结构简化 163
5.1.1 吗啡的结构简化 163
5.1.2 曲林菌素的结构简化：地伐西匹的研发 165
5.1.3 五味子丙素的结构简化：抗乙肝药物双环醇的研发 166
5.1.4 ISP-1的结构简化：芬戈莫德的研发 166
5.1.5 星孢菌素的结构简化：因扎妥雷的研发 167
5.1.6 古抑菌素A的结构简化：伏立诺他的研发 168
5.1.7 曲贝替定的结构简化 168
5.1.8 刺桐生物碱的结构简化 169
5.1.9 鬼臼毒素的结构简化 170
5.1.10 利用多组分反应简化抗肿瘤生物碱 170
5.1.11 chaetocin的结构简化 172
5.1.12 largazole的结构简化 173
5.1.13 天然产物sampangine的结构简化：发现全新结构类型的抗耐药真菌感染先导化合物 174
5.2 超复杂天然产物的结构简化 175
5.2.1 复杂天然产物halichondrin B的结构简化：抗肿瘤新药艾日布林的研发 175
5.3 小分子药物的结构简化 178
5.3.1 通过药物化学结构优化和简化发现达拉非尼 178
5.3.2 通过药物化学结构优化和简化发现托伐替尼 181
参考文献 183
第6章 分子杂交策略 186
6.1 分子杂交的概念 186
6.2 分子杂交的分类 187
6.2.1 基于配体的分子杂交 187
6.2.2 基于受体的分子杂交 189
6.3 分子杂交在药物结构优化中的应用实例 191
6.3.1 Nocaine与莫达非尼分子杂交设计选择性单胺转运蛋白抑制剂 191
6.3.2 基于结构的分子杂交设计发现高效选择性CK2抑制剂 192
6.3.3 新型MCH1受体拮抗剂的分子杂交设计 193
6.3.4 基于结构的分子杂交构建新型吲唑类HIV非核苷逆转录酶抑制剂 193
6.3.5 通过分子杂交构建新型抗利什曼原虫药物 195
6.3.6 分子杂交设计新型组胺H3受体激动剂 196
6.3.7 分子杂交设计有丝分裂激酶Nek2选择性抑制剂 197
6.3.8 新型抗肺结核分枝杆菌药物的分子杂交设计 199
6.3.9 由天然产物启发，发现新型喹唑啉酮杂交体作为有效的抗利什曼原虫药物 200
6.3.10 杂交策略用于发现一种高抗氧化活性的化合物 202
6.3.11 基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子杂交设计发现高活性的蛋白酶体抑制剂 202
6.3.12 分子杂交设计具有广谱抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制剂 204
6.3.13 分子杂交设计全新广谱抗癫痫化合物 205
6.3.14 利用分子杂交设计克服“门卫”残基T338M耐药突变的酪氨酸激酶cSrc抑制剂 205
6.3.15 基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑药效团分子杂交设计新型抗疟药物 207
参考文献 208
第7章 构象限制策略 211
7.1 构象限制的理论基础 212
7.2 构象分析方法 213
7.3 构象限制与生物利用度 213
7.4 肽模拟物 214
7.5 甲基在构象限制中的作用 216
7.6 二面角的优化 217
7.7 环丙基在构象限制中的作用 218
7.7.1 基于环丙基优化H3/H4受体配体 218
7.7.2 基于环丙基构象限制优化 唑烷酮类抗菌药 220
7.7.3 基于环丙基构象限制优化BACE-1抑制剂 220
7.8 成环在构象限制中的应用 221
7.8.1 A1腺苷受体调节剂的构象限制设计 222
7.8.2 BACE-1抑制剂的构象限制设计 223
7.9 构象限制在提高药物作用选择性中的应用 224
7.9.1 通过侧链构象限制设计内皮素受体B选择性拮抗剂 224
7.9.2 基于成环构象限制设计发现高选择性EGFRT790M突变体抑制剂 224
参考文献 225

第三部分 药物理化性质经验规则 229
第8章 全球上市小分子及中止药物数据库构建 233
8.1 全球上市小分子药物数据库构建 233
8.1.1 上市小分子药物来源及数据库构建过程 233
8.1.2 全球上市药物LDD数据库分类 235
8.2 全球中止药物数据库构建 235
8.2.1 药物来源及数据库构建过程 235
8.2.2 近二十年中止药物数据库分类 236
参考文献 237
第9章 熔点经验规则 238
9.1 引言 238
9.2 上市小分子药物熔点规则统计分析 239
9.2.1 全集药物 239
9.2.2 口服药物 240
9.2.3 CNS药物和非CNS药物 241
9.2.4 心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见疾病治疗药物 243
9.2.5 不同集合药物熔点分布规则对比分析 246
9.3 上市药物和中止药物的熔点对比分析 247
9.4 小结 249
9.5 熔点经验规则 250
参考文献 250
第10章 分子量经验规则 251
10.1 引言 251
10.2 文献已报道的分子量经验规则 251
10.2.1 Lipinski五规则 251
10.2.2 类先导三规则 252
10.2.3 其他非典型分子量规则研究 253
10.2.4 CNS药物分子量规则 255
10.2.5 上市药物与处于临床不同发展阶段及中止药物分子量差异 255
10.3 LDD上市药物库分子量经验规则分析 257
10.3.1 全集药物 258
10.3.2 口服药物 258
10.3.3 CNS药物 259
10.3.4 心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见药物 260
10.4 上市药物和中止药物的分子量对比分析 262
10.5 小结 264
10.6 分子量经验规则 265
参考文献 265
第11章 脂水分配系数（lgP）经验规则 266
11.1 引言 266
11.2 文献已报道的lgP经验规则 267
11.3 LDD上市药物库lgP经验规则分析 268
11.3.1 全集药物 268
11.3.2 口服药物 269
11.3.3 CNS药物 270
11.3.4 心血管药物 270
11.3.5 抗感染药物 271
11.3.6 抗肿瘤药物 272
11.4 小结 273
11.5 lgP经验规则 273
参考文献 274
第12章 酸碱解离常数（pKa）经验规则 275
12.1 引言 275
12.2 文献已报道的pKa经验规则 276
12.3 LDD上市药物库pKa经验规则分析 277
12.3.1 全集药物 277
12.3.2 口服药物 277
12.3.3 CNS药物 278
12.3.4 心血管药物 279
12.3.5 抗感染药物和抗肿瘤药物 279
12.4 小结 280
12.5 pKa经验规则 281
参考文献 281
第13章 氢键受体和供体（HBA和HBD）经验规则 282
13.1 引言 282
13.2 文献已报道的HBA/HBD数目经验规则 283
13.3 LDD上市药物库HBD/HBA经验规则分析 284
13.3.1 全集药物 284
13.3.2 口服药物 286
13.3.3 CNS药物 287
13.3.4 心血管药物 288
13.3.5 抗感染药物 289
13.3.6 抗肿瘤药物 291
13.4 小结 292
13.5 HBA/HBD经验规则 293
参考文献 293
第14章 芳香环和非芳香环数目经验规则 295
14.1 引言 295
14.2 文献已报道的环系结构经验规则 296
14.3 LDD上市药物库芳香环/非芳香环数目经验规则分析 297
14.4 小结 301
14.5 芳香环/非芳香环数目经验规则 302
参考文献 303
第15章 14种常见官能团经验规则 304
15.1 引言 304
15.2 文献已报道的官能团经验规则 305
15.3 LDD上市药物库官能团经验规则分析 305
15.3.1 按集合分类统计分析 306
15.3.2 按官能团分类统计分析 310
15.4 小结 313
15.5 官能团经验规则 314
参考文献 315
第16章 非碳氢原子数占非氢原子数比率（R值）经验规则 316
16.1 引言 316
16.2 文献已报道的药物分子元素组成经验规则 317
16.3 LDD上市药物库R值经验规则分析 317
16.3.1 全集药物 317
16.3.2 口服药物 318
16.3.3 CNS药物 319
16.3.4 心血管药物 320
16.3.5 抗感染药物 320
16.3.6 抗肿瘤药物 321
16.4 小结 322
16.5 R值经验规则 323
参考文献 323

索引 324