另一个阻塞“丝绸之路”的割据势力是汉族曲氏建立的高昌政权，它的经济、政治、文化，和中原基本相同。
高昌（今新疆吐鲁番区域）地处西域和中原之间，是中西交通的枢纽。贞观六年（632）七月，焉耆遣使向唐朝人贡，请求唐朝恢复从焉耆到内地的碛路，以促进双方经济交流，得到唐太宗的支持。高昌王有意识堵塞碛路，派兵袭击焉耆，大肆掠夺。又勾结西突厥，占领焉耆五城，掠男女1500余人。
贞观十三年（639），曲文泰又进攻唐朝的西伊州，“伊吾之右，波斯以东”，本来“职贡不绝，商旅相继”。现在却“琛赉遭其寇壤，道路由其拥塞”（《册府元龟》卷九百八十五）。阻挠和破坏了各少数民族和唐朝政府友好关系的发展。
贞观十三年（639）十二月，唐太宗令交河行军大总管、吏部尚书侯君集，副总管左屯卫大将军薛万钧，率兵讨伐曲文泰。
贞观十四年五月，曲文泰病死，其子智盛即位。唐军到达柳谷渡，听说曲文泰已死，高昌正忙着办丧事。唐朝将士主张乘机进攻高昌。大总管侯君集说：“皇帝陛下因高昌无礼，才勅令讨伐。如果我们乘人之危，袭人墟墓，岂不是同样无礼吗？我们不能那样做。对于高昌我们要正正堂堂地去打他们。”等高昌办完丧事，侯君集便下令进攻，一举攻陷了田城，掳男女7000余口。又令中郎将辛撩儿为前锋，乘夜前进，一直打到都城。侯君集亲自督战，把高昌都城团团围住。这时的高昌王曲智盛依恃与西突厥订有盟约，还幻想西突厥来援。但是西突厥兵在途中听说唐军已达高昌，中途折回，实际高昌已完全孤立。侯君集用高达十余丈的巢车攻打高昌，站在车上可以俯瞰城内。高昌无计可施，只得开城出降。侯君集分兵出击，连下22城，收降8000余户，1.7万余人。
平定高昌以后，唐政府在高昌故地设立西、庭二州。贞观十四年（640），在西域建立了安西、北庭都护府，治所暂设交河城。
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