赢政十年（前237），相国吕不韦因涉及嫪毐叛乱事件而被免职，李斯开始掌握国家大权。
秦王下令在全国范围内搜索任职的宾客，颁布《逐客令》，凡是来自各诸侯国的游士、说客一律驱逐出境。李斯给秦王上《谏逐客书》，说明客卿对秦国的利弊，指出逐客“非所以跨海内、制诸侯之术”，打动了秦王。于是，秦王收回成命，并恢复了李斯的官职。毛泽东曾赞扬说：“李斯的《谏逐客书》，有很大的说服力。”（《毛泽东谈苏联（政治经济学（教科书）谈话记录选载）》（六），《党的文献》1994年第5期）
当年大梁人尉缭来到秦国，对秦王说：“凭着秦国的强大，各国诸侯好像是秦国直辖的郡县官员一样。我只担心各诸侯联合起来抗秦，弱小的力量出其不意地聚合起来，这就是智伯、夫差和滑王之所以灭亡的原因。希望大王用金银财宝买通各诸侯国的大臣，打乱他们的谋划，大王不过花30万两黄金，各国诸侯就一网打尽了。”秦王采取了尉缭的计策，并任命他为秦国的国尉。
十二年（前235），文信侯吕不韦自杀身亡，他的门客舍人偷偷地将其安葬在洛阳。秦王发现后下令：吕不韦的门客，凡是参加葬礼的，如果是晋国人一律驱逐出境，如果是秦国人，有六百石以上爵位的削去爵位，流放他乡；五百石以下爵位的人，即使没有参加葬礼，也予流放，但保留爵位。
秦王政进入青年时代，恰逢战国七雄进入决战时期。他凭借先辈打下的雄厚基业，又平定了；嫪毐等的叛乱，夺回了吕不韦掌控的大权，在七雄对峙中处于有利地位。他抓住战机，对六国从蚕食转为吞并。另外，他采纳了李斯远交近攻的策略，制定了“先取韩，以恐他国”的吞并顺序。 秦王派李斯去降服韩国。韩王十分忧虑，便和韩非商量怎样削弱秦国。韩非（前280—前233），战国末期思想家。出身贵族，和李斯同为荀况的学生。他曾建议韩王变法图强，未被采纳。他便著书分析当时形势，评论各国政治得失，批判儒家的各个学派，指出当时是“争于气力”的时代，必须通过战争手段来实现统一；并认为只有实行法治，才符合历史发展的趋势。这种理论很符合秦王统一天下的需要，所以，“秦王见《孤愤》、《五蠹》之书，曰：‘嗟乎，寡人得见此人，与之游，死不恨矣！’李斯曰：‘此韩非之所著书也。秦因急攻韩。’”
韩非后来被邀到秦国，却没有得到秦王任用。其原因有两个：一是韩非在秦王面前谗害正要出使四国、收买诸侯政要灭亡四国的计划的姚贾，引起了秦壬对韩非人格的怀疑；二是韩非在给秦王的上书中提出“先攻赵而存韩”的主张，和秦王原先制定的“先取韩，以恐他国”的策略相抵触。韩非的主张使秦王产生了疑心。再加上李斯的妒贤害能及姚贾的报复，秦王终于下令把韩非关了起来。后来，李斯乘机进献毒药，把韩非毒死在云阳（在今陕西淳化西北）。韩王请求为臣。
十三年（前234），秦王派桓齮领兵攻打赵国的平阳（今山西临汾西南），杀死赵将扈辄，歼敌10万人。赵王逃往河南。正月，彗星在东方出现。十月，桓髓又去攻赵。
十四年（前233），秦军在平阳附近攻打赵军，攻下宜安（今河北藁城西南），大败赵军，杀了他们的将军，桓齮平定了平阳、武城（今河北磁县西南）。
十五年（前232），秦国派两支大军大举攻赵，一支攻到邺（今河北临漳西南邺镇），一支打到太原，占领狼孟（今山西阳曲）。
十六年（前231）九月，发兵韩国接收献给秦国的南阳（今河南南阳）地区，派遣内史腾代理郡首之职，管理该地区政事。
十七年（前230），秦王派遣内史腾率军攻打韩国，俘虏了韩王安，韩国灭亡。整个韩国被纳入秦国版图，改设为郡，叫做颍川。
十八年（前229），秦王派遣杨端和率领河内的军队围困赵国都邯郸（今河北邯郸），羌疯也领军协助。
十九年（前228），王翦、羌廆平定了赵国，在赵国的东阳（今河北太行山以东）地区，俘虏了赵王迁。接着，又打算进攻燕国，驻军中山（今河北定县）。
秦王来邯郸巡视，把那些从前与其母亲家有仇的人全都活埋。然后，秦王经太原、上郡回到国都咸阳。这时，秦王的生母赵太后去世了。
赵国灭亡之后，赵国的公子嘉率众王室宗族数百人逃到代郡（今山西代县），自立为代王，并联络东面的燕国，组成联军，驻扎在上谷（今河北怀来东南）。
二十一年（前226），秦王派王贲（王翦之子）率军攻打蓟城（今北京西南），同时又增派部队援助王翦，于是击溃燕太子丹的军队，攻占燕国的国都蓟城，得到燕太子丹的首级。燕王逃往东方，占据辽东南称王。王翦老病辞官还乡。
二十二年（前225），派王贲攻打魏国，挖掘河沟，引黄河水淹灌魏国都城大梁（今河南开封），大梁的城墙被水冲塌了，魏王只好请求投降，魏国国土全部并入秦国版图。
二十三年（前224），秦王派兵进攻楚国，以“年少壮勇”著称的将军李信说“二十万即可”。秦王以为王翦年老胆怯，便命令李信率领二十万人攻打楚国。战争一开始，李信虽然打了几个胜仗，但却被楚将项燕打得大败。秦王大怒，亲自去见王翦，向他承认错误，一定要他率领军队攻打楚国。结果，王翦果然大破楚军，攻占楚都郢（今湖北江陵东北），俘虏了楚王负刍。楚将项燕立昌平君为楚王，在淮南起兵反秦。
二十四年（前223），秦王派王翦、蒙武（蒙恬之父）率领军队攻打楚国，大破楚军，昌平君战死，项燕也因而自杀，楚国灭亡。
二十五年（前222），秦王命令王贲率领军队攻打占据辽东的燕王，俘虏了燕王喜。回来时又攻打代国，俘虏了代王嘉。王翦也平定了楚国以及江南地方，降服越地的君长，设立会稽郡。五月，为了庆祝平定韩、赵、魏、燕、楚五国，特置酒群饮。
二十六年（前221），齐王建和他的丞相后胜，发兵守住西方的边界，不和秦国来往。于是，秦王派王贲从燕国南部进攻齐国，俘虏了齐王建，齐国灭亡。
由公元前230年灭韩开始，到公元前221年灭齐，根据远交近攻的策略，短短10年间，秦王政翦灭割据称雄的六国，结束了征战几百年的分裂状态，建立了中国历史上第一个统一的中央集权的封建国家。这是秦始皇伟大的历史功勋。
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