**部分 精确医学从看病到看人
精确医学面面观
“精确医学面面观”可以用成语“不破不立”进行概括：①破“精准医学”的提法，立“精确医学”的概念；②破“单一组学（基因组学）”研究思路，立“系统生物学”研究策略；③破“随机对照试验”的研究设计，立“单样本试验”的研究方案；④破“以疾病为中心”的临床医学思维，立“以健康为中心”的健康医学研究模式。
1 “精准医学”或“精确医学”？
“Precision medicine”是美国前总统奥巴马 2015年初在美国国会发表国情咨文报告时倡导的一个医学新观点。这个新观点不仅受到美国医学界和科学界的高度关注，而且远渡重洋，在中国社会各界也产生了轰动效应。作为一个外来术语，目前国内有两种翻译：“精准医学”和“精确医学”。一种常见的观点是，这两种译法在表达英文词义方面没有什么区别，基本等价，如在百度网站上这两个词就常被混用。随着对这个新观点进一步深入思考，
大健康时代的思考 ——新医学 新观念
笔者认识到，虽然“精准医学”和“精确医学”只有一字之差，但二者的内涵却有“千里”之遥。
1.1精准医学有多 “准”？
《中国科学报》在 2015年 12月 22日的“精准医学”专版中有这样一段编者按：“精准医学是一种根据每位患者的个体特征‘量身定制’的治疗方法，随着传统药物开发途径的不断枯竭，基于个人基因或环境的精准医学将引领医学进入‘针尖’时代”。把精准医学比喻为“针尖”，形象地反映了一种对“ precision medicine”的普遍理解；也就是说，“精准”关注的是一个“点”，找到那个关键点就能够解决问题。有人这样描述：“用基因测序的方法找到癌症患者基因突变的靶标，再辅以有针对性的化疗药物进行‘精确打击’，然后通过疗效监控标志物精准跟踪治疗效果，以便随时调整治疗方案，这就是现在典型的精准医疗治疗肿瘤的全过程”（袁冰， 2015）。
我们要问，“精准医学”究竟应该“准”到什么程度？或者说，精准医学如果采用“针尖式”的解决方案来抗击肿瘤等复杂性疾病，那么这个“针尖”应该有多“细”？目前国内大多数研究者认为，“精准医学”的特点就是开展个性化治疗，这个观点有其合理的一面。传统的肿瘤药物治疗方法主要是化疗，即采用具有很强细胞毒性的化学药物，专门攻击增殖速度较快的肿瘤细胞。在临床实践中，医生通常是按照标准的指南制定这些化疗药物的规范化治疗方案，很少考虑患者个体间差异。随着基因检测等分子生物学技术的发展，肿瘤的药物治疗逐渐从化疗模式进入靶向治疗时代；这些药物往往针对一个特定的基因，例如，贝伐珠单抗能够与血管内皮生长因子（VEGF）结合，使其不能促进肿瘤新生血管的生长；有的靶向药物甚至针对携带有特定基因突变的肿瘤进行治疗，例如，靶向药物吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ EGFR-TKI），美国药监部门 2013年批准该药作为携带一种特定的表皮生长因子受体（ EGFR）激活突变的非小细胞肺癌患者的一线药物。因此，同样是非小细胞肺癌患者，如果携带有这种特定的 EGFR激活突变，就可以采用吉非替尼进行靶向治疗；如果没有携带这个特定的突变，则不能用吉非替尼进行治疗。
随着测序能力的显著提升和费用的迅速降低，研究者已经可以开展肿瘤组织里单个细胞的基因组或转录组分析。 2016年美国 Science杂志刊发了一篇文章，报道了 19个黑色素瘤患者近 5000个单细胞的 RNA表达的测序结果；发现各个细胞之间的 RNA表达谱有着很大的差异，意味着每个肿瘤细胞所处的时空微环境对其基因表达的调控作用是不一样的（ Tirosh et al.， 2016）。这项研究工作表明，测量精度已经从个体水平进入到单细胞水平。这正体现了人们所追求的目标：“针尖”已经变得越来越“细”！但是，有一点不要忘了，测量精度和差异性往往是高度相关的，对样本的分析精度越高，不同样本之间显现的差异性就越多。当“精准”到量子水平，人们看到了基本粒子是“测不准”的；而当“精准”达到单细胞水平时，人们在肿瘤患者身上将看到什么？
1.2怎样应对肿瘤组织的内在差异？
研究人员很早就认识到，肿瘤患者广泛存在着个体之间的肿瘤异质性（inter-tumour heterogeneity）。近年来，随着研究技术进入到了单细胞水平，人们逐渐认识到，在同一个肿瘤组织内还存在肿瘤细胞间的异质性（intra-tumour heterogeneity）。英国 Nature杂志在 2014年报道了一项肿瘤组织的单细胞研究工作：研究者利用他们研发的测序技术，分析了同一个乳腺癌组织的 50个肿瘤细胞的基因组序列，结果发现，没有两个肿瘤细胞的基因组序列是完全一样的（ Wang et al.，2014）。美国国立卫生研究院（ National Institutes of Health，NIH）在 2006年启动了一项名为“癌症基因组图谱”（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的项目，通过该项目的实施，已在肺癌、乳腺癌等 50种癌症的上万个样本中发现了近 1000万种遗传变异。但是，这些反映出肿瘤患者个体差异的遗传突变与肿瘤组织内部的遗传异质性相比，只不过是冰山一角。中国科学院北京基因组研究所的科研人员于 2015年在《美国科学院院刊》（PNAS）发表的一篇文章中指出，肿瘤组织内部的遗传突变数量可能远远大于人们的想象。该研究团队在一个直径大约为 3.5厘米的肝癌组织切片的不同位置上，提取了近 300个样品进行测序分析，并利用群体遗传学理论进行计算，得到了一个令人吃惊的估计值：在这个肝癌切片上可能有上亿个遗传突变，比以往的突变估算值高了数千倍；而且这些突变在这个切片的不同肝癌细胞中的分布是不一样的（ Ling et al.，2015）。
肿瘤组织内的遗传异质性使得肿瘤的靶向治疗变得更为复杂。西妥昔单抗是抑制 EGFR活性的靶向药物，通常用于治疗结直肠癌。研究发现，原癌基因 KRAS是 EGFR信号通路下游的效应分子；如果 KRAS基因突变，其编码的异常蛋白会促进肿瘤细胞的生长，且不受上游 EGFR信号影响。因此，临床指南规定，西妥昔单抗通常适用于 KRAS基因野生型结直肠癌患者，而不适用于 KRAS基因突变型患者。但是，美国研究者不久前分析了一例结直肠癌患者的手术样本，发现在同一个肿瘤组织样本上既存在野生型 KRAS基因的细胞，又存在突变型的细胞。在这样相互冲突的临床情况中，医生用还是不用西妥昔单抗？我们看到，在解决了原来的不确定性时又产生了新的不确定性。
传统的医学关注点是疾病，一种病一种疗法。现在流行的“循证医学”（evidence-based medicine，EBM）昀能反映这种策略，即通过大规模人群样本的临床研究，找到排除了个体差异的统计学证据，然后提出相应的诊疗方法。而今天人们已经从关注疾病推进到关注个体 ——即使是同一种病的不同个体，也应该考虑给予不同的疗法。倡导“精准医学”的人士正是把“精准”的尺度放在个体水平；在他们看来，“精准医学”的任务就是为每一位患者定制一把特定的“钥匙”。但是，很少有人讨论“精准医学”如何解决个体内部的异质性问题。笔者认为，这种有意或无意忽略个体内部异质性现象反映了倡导“精准”的人士的思想深处仍然处在还原论观点指导之下：要
展开
