第一章毒品进入毛发
Robert Kronstrand，Karen Scott
1.1毛发生理学
1.1.1人类毛发的结构和生长
毛发是一种在毛囊中合成的复杂的表皮生长物。它由65％～95％的蛋白质、1％～9％的脂质、0.1％～5％的色素（黑色素）和少量微量元素、多糖及水构成［1］。人类毛发至少包含两种细胞类型：由重叠鳞片细胞构成的角质层和由纺锤形皮质细胞构成的皮层。在皮层的中心可能含有浓缩细胞形成的髓质，这些髓质可能是连续的也可能含有空气间隔［2］。毛囊的主要特征如图1.1所示。
毛囊由几个细胞层组成。作为表皮的一部分，外根鞘（outer root sheath，ORS）围绕着其他层。内根鞘（inner root sheath，IRS）包裹着不断增长的毛发纤维。毛囊球中大量的有丝分裂活动形成向上移动的细胞流，进而形成毛发主体纤维和IRS。位于真皮乳头顶端的黑色素细胞在称为黑色素体的细胞器中合成黑色素，然后将这些黑色素从毛囊球转移到迁移的细胞中。对人类而言，男性和女性头皮毛发的生长速度约为0.35mm／d［3］，但也存在很大的差别。Ptsch［4］发现在82％的受检人群0.32～0.46mm／d的生长速度中，存在0.07和0.78mm／d的差别。
毛发生长周期包括生长期和休止期。对人类而言，每个毛囊都有独立于相邻毛囊的生长周期。人的毛发周期从生长期开始，在此期间卵泡发育并产生毛发。生长期的持续时间变化很大，通常持续7～94周，但也可能会持续数年，具体取决于解剖区域［5］。退化期是毛发退化阶段，当毛囊接近休止期，毛囊球的活动停止，真皮乳头收缩。在休止期之后，另一个生长周期开始，见图1.2。
1.1.2色素沉积
哺乳动物的黑色素是由一种叫作黑色素细胞的特殊细胞形成的，这种细胞包围着一种叫作黑素小体的独特细胞质。在黑素体中色素形成（滤泡黑色素生成）分四个阶段进行［6］。在第一阶段，基本结构单元由酪氨酸酶和蛋白质组成，然后形成内膜结构，黑色素在其中被生物合成和积累。最后，黑素体转变为均匀致密的色素颗粒。然后将黑色化的黑素体转移到皮质和髓质，形成细胞，进而形成有色毛干。在毛发生长周期中的生长期内，这种活性受一系列酶、结构和调节蛋白、转运蛋白和受体及其配体的调节［7］。毛球是毛干形成色素的唯一部位。活跃的黑色素细胞存在于生长期毛囊的上毛基质中，主要将黑色素转移到毛干皮层，少量转移到髓质，很少转移到毛发角质层。黑色素合成的部分方案如图1.3所示。Nicolaus等［8］以及Swan和Waggott［9］的早期研究揭示，真黑色素是由5，6二羟基吲哚（5，-6dihydroxyindole，DHI）和5，6二羟基吲哚2羧酸（5，-6dihydroxyindole-2-carboxylic acid，DHICA）组成的异质聚合物。褐色素的结构成分为苯并噻嗪、苯并噻唑和异喹啉。在初始阶段，合成褐色素需要半胱氨酸，但合成真黑色素不需要半胱氨酸［10，11］。
毛发颜色受基因控制，是多样化的色素沉着表型之一。以前人们认为存在两种化学性质不同的黑色素，黑色的真黑色素和黄色到红色的褐色素，人的毛发和皮肤的颜色主要由这两种黑色素的数量决定［12］。现在，四种类型的色素被认为是造成这种多样性的原因，即真黑色素、氧化真黑色素、褐色素和氧化褐色素［13］。氧化真黑色素和氧化褐色素是色素单体的氧化产物。在2000年发表的关于黑色素、黑色素生成和黑色素细胞的论文中，Prota［13］指出，必须重新考虑大多数关于人类毛发颜色多样性的传统概念。他提出了定义毛发颜色的四类体系，如表1.1所示。
从上述角度来看，黑色至深棕色毛发几乎包含完整的真黑色素。随着棕色的强度变浅，毛发含有更多真黑色素的氧化分解产物，即氧化真黑色素。氧化过程是由过氧化氢引起的。含有大量氧化真黑色素的毛发是金色的。该研究表明，传统观点认为由栗色／棕色毛发中的同一黑色素细胞产生的混合型黑色素是不正确的，因为实验仅检测到真黑色素和氧化真黑色素的存在。因此，白种人毛发颜色的变化可归因于两种色素，真黑色素和褐色素，但处于不同的结构完整性阶段。
1.2毒品进入途径
人们已经进行了多项研究来解释影响毒品从血液系统进入毛发的因素［4，14～25］。关于毒品进入毛发的途径以及毒品与毛发的结合机制，人们已在科学文献中进行了大量讨论。图1.4显示了毒品进入毛发的途径。目前人们已经提出了三种进入模型：（1）从供给真皮乳头的血流主动或被动扩散进入毛发，（2）汗液和其他分泌物扩散到正在生长或成熟的毛发纤维上，（3）来自气态或粉末的外部毒品扩散到成熟的毛发纤维中。事实上，这些模型的组合可能是最接近真实情况的模型。尽管如此，目前人们尚未阐明不同途径的相对重要性，并且这些模型可能因物质和个体而异。
图1.4毒品进入毛发的三种模型。毒品可以通过滋养真皮乳头的血液进入毛发，也可以通过汗液和皮脂进入毛发。气体或粉末状的外部毒品也可以进入成熟的毛发纤维中。
从解释的角度来看，最重要的途径是通过血液，例如当我们想要回答有关毒品摄入时间甚至剂量的问题时。
1.2.1由血液进入
由于形成毛发的细胞快速分裂，毛囊有良好的血液供应，因此，血液中循环的毒品也会被输送到毛囊。毒品要进入生长的毛发基质细胞，首先要扩散穿过细胞膜。只有未与蛋白质结合的毒品分子才能参与这种转运，这与毒品的脂溶性有关。此外，血浆和细胞之间的pH梯度对于运输也很重要。许多毒品是弱碱或弱酸性的，可以通过质子化或去质子化来电离。血浆的pH为7.3，而角质细胞和黑色素细胞的pH较低，在3～6之间变化［26］。因此，与酸性毒品相比，碱性毒品更有可能在角质细胞和黑色素细胞中积累，因为pH梯度有利于碱性毒品扩散到细胞中。一旦进入细胞质，毒品分子将被质子化，不能扩散回血浆中。毒品与细胞蛋白的结合也可以增强这种作用，因为当分子与细胞内的结构结合时，细胞质中的毒品浓度会降低（另请参见1.3节，结合机制）。Stout和Ruth［27］使用染料罗丹明和荧光素进行了进入机制的一系列评估实验。这两种化合物在结构上相似，但罗丹明是阳离子，而荧光素是阴离子。在2周内连续3天腹膜内施用染料后，他们在成熟毛发中观察到了代表每日剂量的不同的罗丹明带，如图1.5所示。体内沉积主要在皮质和髓质。荧光素在形成过程中也存在于基质细胞中，但不存在于角化毛发中。这是角化发生之前阴离子荧光素从细胞流出的一种效应，因为酸性物质重新进入血浆更为有利。
Borges等［28］使用苯丙胺和非碱性类似物（N乙酰苯丙胺）在着色和非着色黑色素细胞以及角质形成细胞（体外）中观察到了这种进入和排出。中性N乙酰苯丙胺不被任何细胞吸收，而苯丙胺被有色细胞和无色素细胞吸收。这些数据表明有一个特定的细胞转运过程对苯丙胺起作用，但对中性结构类似物不起作用。该实验小组［14］给LE大鼠服用苯丙胺和N乙酰苯丙胺，并在新长出的毛发中发现了这两种物质。因此，尽管体外进入的N乙酰苯丙胺无法与背景信号区分开来，但是人们发现它在体内与毛发结合。Gygi等［17］给大鼠服用弱碱性可待因和弱酸性苯巴比妥，并比较了它们与未染色毛发的结合。根据曲线下血浆面积的差异，可待因的浓度比苯巴比妥高15倍，这也与在生理pH下带正电荷的毒品主动转运假设一致。Nakahara等［19，29］发现，可卡因及其代谢物苯甲酰爱康宁（又称苯甲酰芽子碱，benzoylecgonine，BE）进入大鼠毛发后，BE的血浆浓度虽然比可卡因高约4倍，
