概述
基因组编辑技术能力的快速发展，以及 2018年报道的使用可遗传人类基因组编辑（heritable human genome editing，HHGE）导致基因被编辑婴儿的出生，致使全球再次呼吁考虑与该技术相关的科学、社会和管理问题。当配子（卵子或精子）或任何产生配子的细胞（包括由卵子受精产生的单细胞受精卵或早期胚胎细胞）中的基因组 DNA发生变化时，可遗传性编辑变为可能。这些细胞中遗传物质的变化可以传递给后代。
尚无国家认可 HHGE进入临床的适当性，且目前该技术的临床应用在许多国家被明确禁止或没有明确监管。对于已知有遗传疾病传播风险的准父母来说，此技术可能是一个重要选择，他们可以有一个与自己相关，但没有遗传疾病，且不受相关发病率和死亡率影响的孩子。然而，建立安全有效的方法是 HHGE进行临床应用转化的必需步骤和基础。假设存在一种安全有效的方法，是否允许临床使用 HHGE；如果允许，具体应用于什么内容，这些问题都必须由各个国家在对伦理和科学考虑进行广泛的社会辩论后再做出决定。
这一社会辩论将包括基于 HHGE提出的一系列问题：在某国内，如何根据患者及其家人的意见解决尚无法满足的重要需求；伦理、道德和宗教观点；潜在的长期社会影响；成本和使用权问题。社会因素是各国和国际间对话正在进行的主题，包括世界卫生组织专家咨询委员会正在制定的人类基因组编辑管理与监督全球发展标准，该标准将研讨国家和全球范围对 HHGE的管理问题。
人类生殖系基因组编辑临床应用国际委员会由美国国家医学科学院、美国国家科学院和英国皇家学会召集，成员来自 10个国家，负责为更广泛的社会决策提供信息所需的科学考量。这项任务包括考虑技术、科学、医疗和监管要求，以及与这些要求不可分割、紧密联系的社会和伦理问题，例如，结果的重大不确定性，以及对 HHGE临床应用参与者的潜在利弊。
对于任何以临床前研究建立的安全有效的 HHGE临床应用，本报告不对其是否应被准许使用做判断。相反，该报告试图阐述的是基因组编辑方法和相关辅助生殖技术的安全性及有效性是否已经充分开发或可以充分开发，以保证 HHGE临床应用的可靠性；提出目前已经明确的、可靠的、临床转化途径的 HHGE的初始潜在应用；描述该转化途径的必要要素。它还详细阐述了对 HHGE进行恰当科学管理的国家和国际机制的必要性，同时认为可能还需要额外的管理机制来解决超出委员会职责范围的社会考虑。信息栏 S-1提供了全套报告建议；后续文本是这些建议内容的具体描述。
信息栏 S-1 报告建议
建议 1：除非可以明确，在人类胚胎中进行有效且可靠的精准基因组改变而不会发生不良改变成为可能，否则就不应尝试使用已进行基因组编辑的人类胚胎来建立妊娠。达不到这些评判标准，就需要进一步研究和审查。
建议 2：在某一国家做出是否允许临床使用 HHGE的决定之前，应进行广泛的社会对话。 HHGE的临床应用不仅会引发科学和医学方面的问题，还会引发超出委员会职责范围的社会和伦理问题。
建议 3：因为用途、环境和考虑因素差异很大，无法定义适用于所有 HHGE可能用途的可靠转化途径，在考虑不同类型用途的可行性之前，还需要进一步发展基础知识。
HHGE的临床应用应逐步进行。在任何时候，对于允许其使用都应该有明确的范围界限，基于是否已有可靠的转化途径并明确定义、评估该应用的安全性和有效性，以及国家是否已经决定允许使用。
建议 4：如果某一国家决定允许使用 HHGE，则应限于满足以下所有条件的情况：
1.HHGE的使用仅限于严重的单基因疾病；委员会将严重单基因疾病定义为导致严重发病率或过早死亡的单基因疾病；
2.HHGE的使用仅限于将已知导致严重单基因疾病的致病性遗传变异体改变为相关人群中常见的序列，且已知该序列不是致病性的；
3.没有致病基因型的胚胎不应接受基因组编辑和转移过程，以确保由编辑过的胚胎所产生的个体不会在没有任何潜在益处的情况下暴露于 HHGE风险；
4.对于准父母，仅限以下情况使用 HHGE：①在没有基因组编辑的情况下，他们的胚胎都受基因突变的影响，无法产生一个没有严重单基因疾病的基因相关的后代；②其他可选方法很少，因为未受影响的胚胎的预期比例非常低（委员会将其定义为 25%或更少），并且已经尝试了至少一个周期的植入前遗传检测且未成功。
建议 5：在尝试使用已进行基因组编辑的胚胎来建立妊娠之前，必须有临床前证据证明 HHGE具备足够高的效率和精确度进行临床应用。对于 HHGE的任何初始用途，安全性和有效性的临床前证据应基于对大量编辑过的人类胚胎的研究，并应证明该过程具有高精确度地产生和选择合适数量胚胎的能力：
对目标进行预期编辑，不做其他修饰；
编辑过程中不会由脱靶引入其他变体，即新基因组变体的总数与可比较的未经编辑的胚胎中的变体的数量不应有显著差异；
无证据显示编辑过程中产生镶嵌现象；
具有适合建立妊娠的临床等级；
根据标准辅助生殖技术程序，非整倍体率低于要求。
建议 6：任何关于可遗传人类基因组编辑初始临床应用的提案都应符合建议 5中提出的临床前证据标准。临床应用提案还应包括在移植前使用以下方法评估人类胚胎的计划：
胚囊阶段及之前的发育状态可与标准的体外受精发育过程相媲美；
胚囊阶段的活组织检查显示：
所有活检细胞中均按预期编辑，并且在靶点处无意外编辑的发生；
无证据表明编辑过程在目标外位点引入了其他变体。
经过严格评估后，如胚胎移植获得监管机构的批准，那么在妊娠过程中进行监测并对出生后的儿童和成人进行长期随访至关重要。
建议 7：应继续研究开发以干细胞培养产生功能性人类配子的方法。此类大量产生干细胞衍生配子的能力可为准父母提供另一种选择，即通过高效生产、检测及筛选不含致病基因型的胚胎来避免遗传性疾病。然而，在生殖医学中使用这种体外衍生配子的技术必定会引发医学、伦理和社会问题，必须经过仔细评估，并且这种未经基因组编辑的配子在被考虑临床应用于可遗传人类基因组编辑之前，*先需要被批准用于辅助生殖技术。
建议 8：任何国家，在考虑临床使用 HHGE的情况下，都应建立相关机制和主管监管机构，以确保满足以下所有条件：
开展与 HHGE相关活动的个人及其监督机构遵守既定的人权、生物伦理和全球管理原则；
HHGE的临床使用应采取*佳的配套技术路线，如线粒体替代技术、植入前遗传学检测和体细胞基因组编辑；
对科研进展和 HHGE的安全性、有效性进行独立的国际评估，并根据评估结果做出决策，评估结果应表明该技术已经发展到可以考虑用于临床的程度；
由适当的机构或程序对所有使用 HHGE的申请进行科学和伦理的前瞻性审查，并根据具体情况逐一做出决定；
由适当的机构发布正在接受考察的 HHGE应用申请；
获批申请的细节（包括遗传条件、实验室程序、实验室或诊所，以及国家*监督机构）应向公众公开，同时保护家庭身份；
详细操作流程和结果应发表在同行评审的期刊上，以传播有助于该领域发展的知识；
独立研究员和实验室应强制执行科学行为责任准则；
研究人员和临床医生应发挥主导作用，组织和参加公开的国际讨论，协调和共享科学、临床、伦理的相关结果，评估社会发展对 HHGE的安全性、有效性、长期监测和社会接受性产生的影响；
在提供 HHGE临床应用之前，制定并执行 HHGE临床应用的实践指南、标准和政策；
接收并核查有偏离既定准则的报告，应酌情实施制裁。
建议 9：在临床上使用 HHGE之前，应建立有明确角色和职责的国际科学咨询小组（International Scientific Advisory Panel，ISAP）。ISAP应拥有多样化、多学科的成员，并应包括能够评估基因组编辑和相关辅助生殖技术的安全性及有效性科学证据的独立专家。
ISAP应该：
定期提供有关 HHGE所依赖技术的进展和评估的*新信息，并推荐达到技术或转化里程碑所需的进一步研究方向；
评估在考虑将 HHGE用于临床的任何情况下是否满足临床前要求；
审查所有被监管使用 HHGE的临床结果数据，并就可能进一步应用的科学和临床风险以及潜在益处提供建议；
向建议 10中所述的国际机构提供关于所有有效的转化途径的意见和建议；如国家监管机构有要求，也应提供。
建议 10：为了深入进行 HHGE的应用，超出 HHGE*初用途类别所定义的转化途径，应当由具备适当地位和不同专业知识及经验的国际机构来评估并建议任何拟议的新使用类别。这个国际机构应该：
明确定义每一个提案的新用途类别及其限制；
围绕新用途类别的相关社会问题，引导并召集持续的公开讨论。
针对是否可以超过原有界限，以及是否允许启用新用途类别提出建议；
为新用途类别提供有效的转化途径。
建议 11：应建立一个国际机制，通过该机制，可以关注偏离既定准则或建议标准的可遗传人类基因组编辑的研究或行为，将其传达给相关国家主管部门并公开披露。
S.1 科学认知的现状
为了明确评估 HHGE的有效转化途径需要什么，需要了解对人类生殖细胞和胚胎进行基因改变后的效果，以及执行和表征基因组编辑结果必备程序的科学认知现状。
S.1.1 遗传改变与健康的关系
对人类基因组进行改变并对健康产生可预测影响的能力依赖于对 DNA序列变异如何导致疾病发生或致病风险的知识。单基因疾病是由单个基因的一个或两个拷贝的突变引起的，包括肌营养不良、 β地中海贫血、囊性纤维化和 Tay-Sachs病。除了一些特别例外，单基因疾病在个体中很罕见，但数千种单基因疾病合在一起增加了人群中的发病率和死亡率。现有医学遗传学知识表明，使用 HHGE提高准父母生下不会遗传某些单基因疾病，且遗传相关的孩子的可能性是可行的。
另一方面，大多数常见疾病受到很多常见基因变异的影响，每种变异对疾病风险的影响都很小。此外，罹患疾病的风险往往也受到饮食、生活方式以及难以预测的环境等外界因素影响。编辑这种多基因疾病相关的基因变体通常对疾病风险影响很低。预防这种疾病可能需要编辑数十种或更多不同的基因，其中一些可能会产生不利影响，因为有的基因可能有其他生物学作用，并与其他遗传调控网络相互作用。现有科学知识尚未到达可以有效或安全地进行多基因疾病 HHGE的阶段。同样，尚无足够的知识来考虑将基因组编辑用于其他用途，包括非医学目的或增强遗传，因为某一方面的预期益处可能经常被其他疾病风险的不可预见性所抵消。此外，就后一种目的而言，它被社会接受的障碍尤其大。
S.1.2 基因组编辑表征其作用
目前，可用于进行 HHGE的主要方法是在受精卵中进行基因组编辑。受精卵是由亲代配子（卵子和精子）结合产生的单个受精细胞，是胚胎发育的*早阶段。虽然基因组编辑技术方法的发展非常迅速，而且现有科学和技术方面的挑战正在不断被克服，这些研究都非常有价值，但是在如何控制和表征人类受精卵中的基因组编辑方面，以及替代受精卵编辑的其他方法开发方面，仍然存在巨大的知识差距。需要解决的差距如下。
对基因组编辑技术理解的局限性无法完全控制人类受精卵的基因组编辑结果。没有人能证明可以有效地防止：①在预定的目标位点形成非预期产物；②在脱靶部位产生无义的修饰；③镶嵌胚胎的产生，既有义或无义的修饰同时发生在胚胎细胞的一个子集内；这种镶嵌现象的影响很难预测。初次用于人类的应用，应采取适
展开
