第1章 绪论
人类的发展历史可以说就是一部与疾病斗争的历史。免疫（immune）一词的英文起源于拉丁词语“immunitas”，本意是“免除”，即对于疾病有保护作用的状态。可以说，免疫学是人们在抗击疾病的斗争中总结的实践经验和不断探索、创新的结晶。免疫学（immunology）是研究免疫系统的结构（免疫器官、免疫细胞和免疫分子）、免疫应答引起的获得性防御功能及所致疾病的过程和机制的学科。免疫学的历史发展过程通常分为3个阶段，即经验免疫学时期（公元前400年至18世纪末）、科学免疫学时期（19世纪至1975年）和现代免疫学时期（1975年至今）。免疫学在19世纪90年代中期才从病原生物学中分出来，成为一门独立的学科。鉴于免疫学的巨大应用价值及对重大疾病的影响，其一直是医学院学生的专业必修课程。免疫学同时也是一个“桥梁”学科，其涉及面很广，与基础生物学、遗传学、分子生物学等基础学科，以及临床医学、食品营养与公共卫生等应用学科联系广泛，逐渐成为生命科学中比较基础且具有支柱作用的学科之一。
疾病和传染病流行对人类文明产生了深刻而全面的影响，无论是国内还是国外，一些重大的瘟疫如天花、鼠疫、霍乱等都留下了惊人的死亡数字，这些瘟疫不但关乎个人的生死，甚至影响着朝代更迭、君王更替、战争走向。
1.1 经验免疫学时期
我国古代医学家将中药的“四性”“五味”理论运用到食物之中，认为每种食物也具有“四性”“五味”。《淮南子 修务训》称“神农尝百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就。当此之时，一日而遇七十毒。”可见神农时代药与食不分，无毒者可就，有毒者当避。东晋名医葛洪《肘后备急方》中有“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”治疗疟疾的记载。我国古代中医学经典著作之一《备急千金要方》被誉为中国*早的临床百科全书，*早记录了使用患病狗脑来治疗人的狂犬病（图1-1）。
1.1.1 人痘术
一般来讲，经验免疫学的发展时期从公元前400年至18世纪末期。人类与疾病斗争的历史上，天花被认为是*古老也是死亡率*高的传染病之一，据统计，仅16～18世纪，欧洲平均每年死于天花的人数约为50万人，亚洲约为80万人。整个18世纪，欧洲死于天花的人数超过了1.5亿。天花病患者的死亡率高达1/3，即使染病后有幸存活者，常常留下**的疤痕。*早有记录的天花传播是在古埃及。公元前1156年去世的埃及法老拉美西斯五世的木乃伊上考证出，其面部疑留有天花瘢痕。公元3～4世纪，罗马帝国曾出现大规模的天花流行，6世纪时，天花肆虐非洲，8世纪时欧洲出现大暴发，而在美洲，天花也成为了同哥伦布的伟大航行一道伴生的阴影，15世纪初西班牙征服者抵达中美洲后的几十年里，超过90%的当地土著死于欧洲人携带的天花
图1-1 中国医学古籍记载的传染病防治策略
天花在我国的流行，*早可以追溯到公元1世纪。葛洪在《肘后备急方》中第一次描述了天花的症状和流行情况，此后，我国各代典籍中都有天花流行的记载。从历史上看，唐宋以后，天花患者在中国逐渐增多，明代以后流行范围更广。
对这种致命疾病的防治，古代中医成为世界免疫学的先驱。据史料记载，早在唐代，孙思邈根据“以毒攻毒”的原则，提取出天花患者疮中脓汁，敷于皮肤来预防天花。11世纪的宋朝，中医就开始应用“人痘”接种预防天花。后来清代的《医宗金鉴 幼科种痘心法要旨》，记载了4种“种痘”方法（表1-1），其中，以水苗法*佳，旱苗法其次，痘浆法危险性*大。
表1-1 中国古代4种人痘接种术
人痘法的推广，还得益于康熙皇帝的提倡。他首倡在皇族内接种人痘，然后向外推广，使人痘接种术得到更大范围的推广。人痘接种术的预防效果，不仅使中国人受益，而且引起其他国家的注意与仿效。1688年前后，沙俄首先派人到中国学痘医，这是文献记载的*先派学生到我国学习种痘的国家。随后，人痘接种法通过丝绸之路先传到阿拉伯，后又传到土耳其。1721年英国驻土耳其公使夫人蒙塔古（Mary Wortley Montagu，1689—1762）在君士坦丁堡学到种人痘，并将这种方法带回英国，之后又传到欧洲其他国家，甚至越过大西洋传到了美洲。
1744年，我国医生李仁山到达日本长崎，将中国的人痘接种术首次带到日本。1763年，在朝鲜人李慕庵的信札中记载了中国的人痘接种术。1790年，朝鲜派使者朴斋家、朴凌洋到中国，回国时带走大型医学丛书《医宗金鉴》，书中“幼科种痘心法要旨”介绍了种人痘的方法和注意事项。后来，朴斋家指派一乡吏按照书中的方法试种人痘，获得成功。到18世纪中叶，人痘接种法已传遍欧亚大陆。我国的人痘接种术为阻止天花的传播起到一定预防作用，法国哲学家伏尔泰曾给予高度评价，他在《哲学通信》中写道：“我听说一百年来，中国人一直就有这种习惯（指种人痘）。这是被认为全世界*聪明、*讲礼貌的一个民族的伟大先例和榜样。”不过，人痘接种的安全性也引发了争议，因为即便是感染轻度的天花，死亡风险依然有2%～3%，并且被接种者会有一定的传染性。
1.1.2 牛痘术
天花真正被消灭，归功于英国乡村医生爱德华 琴纳（E. Jenner）。琴纳医生发现，英国乡村一些挤奶工的手上常常有牛痘，而有牛痘者全都没有患上天花。他从古代中国的做法中得到启发，致力于种牛痘的观察和试验。1796年5月14日，他从一位挤牛奶女工手背上的牛痘里吸取少量脓汁，接种在一名8岁儿童身上。2个月后，他又给这名儿童接种天花病毒，结果该儿童并没有出现天花的症状。这次成功，使琴纳增强了接种牛痘的决心。1798年，他发表了著名论文《关于牛痘的原因及其结果的研究》，提出了“ vaccination”，即牛痘接种法（图1-2）。当时微生物学尚未发展起来，人们不明白天花病原体和牛痘病原体的异同，对于获得免疫保护的机制也不清楚，此后的100年里，免疫学一直在这种经验中摸索前进。
图1-2 E. Jenner为儿童接种牛痘预防天花
1.2 科学免疫学时期
19世纪至1975年，抗传染免疫得到充分发展。德国细菌科学家科赫（Robert Koch，1843—1910）于1881年发明固体培养基。他用血清培养基对结核杆菌进行培养，获得了人工培养出的结核杆菌。他将结核杆菌制成悬液注射到豚鼠的腹腔内，豚鼠因此感染了结核病，科学地证明了结核杆菌是结核病的病原菌。1882年3月24日，他在德国柏林生理学会上宣读了他发现结核杆菌的有关论文，并于同年4月10日将论文发表在《柏林医学周报》上，再一次引起医学界的轰动。发现结核杆菌后，科赫通过进一步研究又阐明了结核病的传播途径是空气和接触，科赫提出，要征服结核病“首先要尽人类的能力封锁传染病菌的来源。这些来源中*重要的是结核病患者的痰。”
1.2.1 科赫法则
科赫根据自己分离致病菌的经验，总结出了著名的“科赫法则”，即病原菌致病的概念（四原则）。第一条，这种病原体要恒定的与该病的病理症状有关；第二条，能在患者中找到该病原体并将它分离、培养、纯化；第三条，把该病原体放到健康的动物上也能诱发相同的症状和病理特点；第四条，从试验发病的宿主中能再分离到这种微生物。19世纪后期，微生物学的发展为免疫学的形成奠定了基础。
1.2.2 微生物分离与疫苗研发
法国微生物学家、化学家、近代生物学的奠基人路易 巴斯德（Louis Pasteur，1822—1895）证明了发酵及传染病是微生物引起的，被称为“微生物之父”。1868年巴斯德成功分离了鸡霍乱菌，1879年，由于实验人员碰巧把毒力减弱的霍乱菌接种给了鸡，他发现减毒菌株可以诱发接种免疫，首次通过实验室发展了免疫菌株。巴斯德随后针对炭疽病这一造成畜牧业重大损失的疾病进行攻坚，并再次印证了减毒菌株可以作为疫苗的免疫理论（图1-3）。1881年5月，他针对炭疽病的减毒疫苗接种的公开实验取得了巨大成功，极大地推动了科学界和全社会对他的免疫理论的认知。巴斯德从1882年开始研究狂犬病，3年后成功发明了狂犬病疫苗。随着多种病原菌被发现，用已灭活及减毒的病原体制成疫苗可预防多种传染病，使疫苗得以广泛发展和使用。19世纪中叶，法国在科学界有着举足轻重的地位，巴斯德提倡的巴氏杀菌术迄今仍然是食品安全的*关键技术。
图1-3 巴斯德利用霍乱减毒菌株保护鸡免受毒性菌株感染
1.2.3 免疫学的曙光
1883年，沙俄动物学家Elie Metchnikoff（1845—1916）发现了白细胞的吞噬作用，提出了细胞免疫学说（cellular immunity）。1890年，德国学者E. von. Behring和日本学者北里在 Koch研究所应用白喉外毒素给动物免疫，发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素（antitoxin）。将这种免疫血清转移给正常动物，也有中和外毒素的作用。这种免疫法（被动免疫法）很快应用于临床治疗。Behring于1891年应用来自动物的免疫血清成功地治疗了一个白喉患者，这是第一个被动免疫治疗的病例，为此他于1901年获得了诺贝尔生理学或医学奖。1894年，比利时免疫学家J. Bordet发现了补体，此发现支持体液免疫学说（humoral immunity）。两种学派曾一度争论不休，直到20世纪初，英国医生 A.Wright发现了调理素、德国学者 P. Ehrlich提出了抗体与抗原互动的侧链学说，两种学说才真正统一起来。与此同时，血清学方面的研究获得巨大进步。1896年H. Durham等发现了凝集反应，1897年R. Kraus发现了免疫沉淀反应，1900年Karl Landsteiner发现了人类的ABO血型，1901年J. Bordet发现了补体结合反应。这些实验逐渐在临床检验中得到应用。
1.3 现代免疫学时期
20世纪初期，由于微生物学、化学、生命科学等学科的发展，免疫学无论在理论上还是研究方法上都取得了长足的进步。法国的巴斯德实验室长期以来在理论免疫学和实验免疫学领域处于领导地位。一般把1975年至今称为现代免疫学时期。
1.3.1 免疫学科的创立
1900年前后，随着人们对抗原与抗体的了解，发现“抗原诱导特异抗体产生”这一免疫学的根本问题，一些研究人员认为，抗体可以在血液中稳定存在，这些研究有力促进了免疫化学的发展及抗体的临床应用。1901年，“免疫学”一词首先出现在Index Medicus中，1916年 Journal of Immunology创刊。作为一门学科，免疫学至此才正式为人们所承认。
1904年，Almroth Wright认为抗体以游离形式存在于血液，并可以与病原结合。他利用可溶性抗体在细菌表面包裹标识，使其成为吞噬的目标，并*终被消灭，他称这一过程为调理作用，提出了免疫化学的概念。1904年，Landsteiner和Donath发现了阵发性冷凝血红蛋白尿症的案例，患这种疾病的患者暴露于冷的环境中时，一些红细胞被溶解，所以尿中出现了血红蛋白。Landsteiner认为引起血红蛋白尿的物质是在患者的血清内，这种物质是一种抗体，当把血清暴露在冷的
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