郭涛，福建福安人。1947年5月生，1965年7月入学/入伍，1969年7月本科毕业于第二军医大学药学专业。沈阳军区总医院药剂科原主任（1996—2006年），现任沈阳军区总医院主任药师，医院博士后科研工作站联系导师。国家中医药管理局中药制药重点学科学术带头人。技术二级/文职一级。荣立三等功三次。第二军医大学、沈阳药科大学兼职教授，药剂学、临床药学博士及硕士研究生导师，大连医科大学临床药理学硕士研究生导师。国家、军队新药审评库专家，国家自然科学基金课题评议专家，国家执业药师资格考试命题专家，世界科教文卫组织医学专家，中国药学会第21、22届理事暨军事药学委员会副主任委员，中国色谱学会理事，解放军药学专业委员会第7、第8届副主任委员，军队后勤科学技术评价专家，沈阳军区第7、第8届医科会委员暨药学专业委员会主任委员，军区第9届医科会常务委员、军区医学专家组专家，辽宁省药学会第7届常务理事暨省医院药学委员会主任委员。著名药学专家，在药物代谢、中西药剂学等领域建树颇丰。主持国家自然科学基金、军队重点和科技攻关课题、辽宁省科技攻关课题等16项，获国家、军队、省级科技奖20多项，其中中华中医药学会科技一等奖1项，军队、省级科技进步和自然科学奖一、二等奖6项。获新药证书2项、专利5项。培养药学学科带头人3名、博士后5人、博士研究生9人、硕士研究生34人，为我国药学事业的发展做出了突出贡献。主编《新编药物动力学》《药物研究与开发》《21世纪精编临床用药手册》《新药精编》《药师应试题解》等著作9部，参编著作8部，发表学术论文300余篇（SCI 35篇）。获全军中医药工作先进个人、沈阳军区和医院“十五”及“十一五”医学科技工作先进个人、军区药学终身贡献奖。

本书突出了以人体为研究对象，明确了临床药代动力学是以临床医学、临床药学和数学相结合的临床边缘学科，目的旨在指导临床创伤治疗中个体化用药。全书分2篇15章。上篇为基础理论篇，主要介绍与临床药代动力学相关的基本理论，隔室与非隔室模型、线性与非线性药代动力学，药代动力学与药效学结合模型，群体药代动力学理论，临床药代动力学常用软件，基因多态性对临床药代动力学影响等。下篇为临床实践篇，是创伤治疗药物的药代动力学实验研究论文，分别阐述了人体内药物生物样品分析的方法学建立，不同民族健康人群的平均药代动力学参数，经NONMEM程序处理获得的中国人群体药代动力学数据，以及多民族人群药代酶基因多态性分型和对药物代谢影响的研究。全书内容新颖、通俗易懂，可操作性强，为创伤救治中个体化用药提供指导，为临床医师、药师、护师、检验师，医药院校的教师、研究生、本科生，以及从事临床药代动力学研究人员、从事药物研发的研究人员必备的工具书。

第1章  绪    论



一、临床药代动力学的概念
临床对患者完成诊断后，接着就是根据患者的临床特征及药学知识合理选药和合理用药。要达到这一点，就要研究药物对人体产生疗效的治疗作用，以及伴随的不良反应，此即所谓的药物的药效动力学（pharmacodynamics，PD）；此外，还要研究机体将如何对药物进行处置作用，就是药物在体内经受的动态变化，表现为药物的吸收（absorption，A）、分布（distribution，D）、代谢（metabolism，M）和排泄（excretion，E）过程，此即称之为药代动力学（pharmacokinetics，PK）。
图1-1为口服单一剂量莫达非尼后，母体药和代谢物的血药浓度-时间曲线。开始，药物吸收速率大于清除速率，因此血药浓度及组织浓度上升，同时产生期待的治疗效应（要说明一点，血药浓度和组织浓度有时不和药物效应同步，原因是存在滞后现象），也可能产生毒性反应。当吸收速率等同于消除速率时则为浓度-时间曲线的顶点，即最高血药浓度，此时吸收与消除暂时达到平衡。然后，药物的清除速率大于吸收速率，血药浓度及组织浓度下降，效应也随之降低。为了合理的给予药物，不仅必须了解药物吸收、分布、代谢和排泄的机制，还必须知道这些过程的代谢动力学，并将药代动力学原则应用临床治疗。
图1-1  受试者口服200mg莫达非尼片的平均浓度-时间曲线(n=49)［1］

临床药代动力学的定义，以人体为研究对象，研究药物用于人体后的吸收、分布和消除的体内动态过程的变化规律，同时研究该过程所需的数学关系式来表达其规律性的科学；并将药代动力学原则应用于病人的治疗控制，则称为临床药代动力学(clinical pharmacokinetics，CPK)［2-5］。
临床药代动力学乃近30年发展起来的一门生物医学-临床药学-数学结合的边缘学科，1980年国际上首部专著《Clinical Pharmacokinetics Concepts And Applications》问世，就得到临床医学家、药学家和临床医、药、护、技师们高度关注，之后发展迅速。
临床药代动力学的基本思想就是药物的治疗反应和毒性强度是作用部位药物浓度的函数。因此，药物浓度过低，即不可能产生治疗效应，而浓度太高会产生毒性。在这两个浓度之间限定一合理治疗的区域，该浓度区域常称为“治疗窗口（therapeutic window）”。因此，临床药代动力学知识可以帮助医师、药师们建立合理的个体化用药方案和预测用药方案改变后的可能后果。
二、创伤药物的临床药代动力学
用于创伤预防和治疗的药物即为创伤药物。创伤（涵盖战伤）药物属于临床应用药物的重要组成部分。
创伤药物的临床药代动力学可定义为：将临床药代动力学的原理应用于创伤员伤病的治疗、控制及预防，称之为创伤药物的临床药代动力学。它属于临床药代动力学的范畴，更确切说，研究药物在创伤人体的吸收、分布、代谢和排泄的整个体内过程动态变化的规律，并探索该过程所需的数学关系式来表达其规律性的科学。以便更有效地在创伤救治中合理拟定给药方案、研究与创伤及军事斗争相关的新药设计，发挥重要作用。 
只不过战场、自然灾害、交通事故和矿难现场的环境不同于正常医疗环境，它要更加恶劣、更复杂。加上战争、自然灾害事故及交通事故和矿难给人们造成的恐慌所致心理创伤给战创伤加大治疗难度［6］；现代战争条件下（尤其信息战），以及自然灾害比如唐山大地震、汶川大地震和芦山大地震，1998年我国出现历史罕见的特大洪水和各地出现的山体滑坡、泥石流，加上各地频发的矿难、交通事故伤害等，给人们造成由心理环境引起的急性应激反应发生率急剧增高。军事环境下疾病及军队常见病，比如军事训练创伤引起疼痛、疲劳，以及作战情况下睡眠剥夺和睡眠丧失严重影响军事作业能力等；这些都需要给予适当药物的治疗。当然，创伤药物不仅仅全身用药，除前述与创伤相关的药物外，还有外用药、透皮吸收药；另外，创伤救治中有时患者处于急救中，需要的药物具有速效作用，而有部分患者病程往往较漫长，这就需要长效，因而要求药物具有速效和缓效两方面。创伤治疗中中药及其复方也是很有效果的，尤其适合于病程较长的疾病。
还有一点值得我们关注的是，自然灾害创伤现场伤员和战场伤员是突发致伤、致病、致残，他们不同于长期卧床的患者，战、创伤员的基因应属于与原来健康状态时的正常基因型。而其在用药特征上、在药代动力学研究中，都有别于平常临床药代动力学之处。
为使药物治疗在创伤救治和军事环境下疾病的防治中发挥最佳作用，研究与创伤相关药物在我国不同民族人群的药代动力学特征及参数，进而建立中国人群体药代动力学参数，对指导创伤救治及平时临床创伤合理用药有极其重要意义。
三、中国多民族人群创伤药物的药代动力学研究的目的和意义
创伤医学近年越来越受到重视，然而国内外系统地对创伤药物的药代动力学研究明显滞后。中国是自然灾害多发国家之一，加之军队在未来抵抗外来入侵之敌的战争中都会有大量伤亡，故研究创伤药物的临床药代动力学有现实意义。
因此，研究与创伤及军事斗争相关药物的药代动力学，其目的是以我国不同民族人群为研究对象，系统研究与创伤相关药物的药代动力学特征，获得并建立中国多民族的群体药代动力学数据库，为创伤临床治疗提供合理用药指导。
创伤中，药物治疗是临床医疗的重要手段，其基本要求是安全、有效、合理用药。因此，战伤、创伤的救治、军事环境下的疾病及军队常见疾病的防治，对保障人民群众身心健康和军队战斗力有着极其重要的意义。在创伤救治中，伤病员明确诊断，并正确选择治疗药物后，确定良好的给药方案是非常关键的。目前，药理教科书、药物说明书上的药代动力学资料，也就是我国用于创伤救治的药物，其药代动力学参数大多是“洋人”健康志愿者的参数。而这些参数由于受到不同种族、生活环境、饮食习惯、遗传特性等诸多因素的影响，不能完全适用于中国人群。在充分论证的基础上，选择与创伤相关的药物，重新建立中国不同民族健康人群的药代动力学参数，进而建立中国人自己的群体药代动力学参数，为保证自然灾害突发创伤和在未来战争中伤病员得到更好救治，保证救灾队伍战斗力和人民群众生命安全有重要意义。这项研究工作弥补了国内的空白。
四、创伤药物的临床药代动力学研究的内容
临床药代动力学研究内容广泛，体内药物浓度与药物效应的关系、新药的临床药代动力学、群体药代动力学、疾病对药代动力学的影响等。它涵盖了临床药物（包括新药和已上市药物）给药方案的制订、治疗药物监测（TDM）、药物相互作用机制、药代酶基因多态性对药代动力学的影响、药物转运体对药代动力学的影响等。
本书将重点讨论创伤药代动力学相关内容。需要决定研究的内容、需要决定研究的具体药物。为此，本书根据与创伤救治密切相关的内容，分为基础理论篇和临床实践篇进行撰写。
基础理论篇，注重前人的专著已有过的论述尽可能不重复、避免药代动力学公式繁琐的推导过程，力求新颖，结合笔者多年的临床药代动力学研究经历来编写。如药代动力学-药效学结合模型，药物转运体、药代酶基因多态性对药代动力学的影响，以及临床药代动力学新理论、新方法与新技术等有一定新颖性。
临床实践篇，着重介绍笔者所进行的实际研究工作，如与创伤、战伤相关药物的界定、代表药物筛选、研究民族的确定、志愿者入选标准，在研究方法、手段上更是考虑到国内、军内各医疗单位实际情况，采用下一步便于推广的设备（比如应用较为普及的高效液相色谱）和经典的方法等。
在内容上，建立了12种药物的方法学；在汉族、蒙古族、回族、维吾尔族和朝鲜族等多民族中同时进行药物代谢研究，获取国人的群体药代动力学参数，这在国内外尚属首次；在汉族、蒙古族、回族、维吾尔族等4民族中进行药物代谢酶基因多态性分型，并进行不同民族不同基因分型人群对药物代谢影响的研究，获得有实际临床意义的参数，也是不多见。这些可谓是本书的亮点。
另外，将与临床药代动力学相关的一些内容，以及临床研究中常涉及的知识和常应用到的统计软件经过整理后，置于本书附录部分，供读者参考。

上篇  基 础 理 论
第1章  绪论
    一、临床药代动力学的概念
    二、创伤药物的临床药代动力学
    三、中国多民族人群创伤药物的药代动力学研究的目的和意义
    四、创伤药物的临床药代动力学研究的内容
第2章  隔室模型与非隔室模型
  第一节  概述
    一、隔室模型
    二、非隔室模型
  第二节  一室模型
    一、静脉注射给药
    二、静脉滴注给药
    三、血管外途径给药
    四、多剂量给药
  第三节  多室模型
    一、静脉注射给药
    二、静脉滴注给药
    三、血管外给药
    四、隔室模型的判别
  第四节  非隔室模型
    一、统计矩的基本概念
    二、药代动力学中矩量的计算
    三、用矩量估算药代动力学参数
第3章  线性与非线性药代动力学
  第一节  线性与非线性药代动力学概念
    一、线性药代动力学
    二、非线性药代动力学
  第二节  非线性药代动力学的特征与识别
    一、非线性药代动力学特征
    二、非线性药代动力学的判别
    三、临床上常见的非线性药代动力学药物及原因举例
  第三节  Michaelis-Menten型非线性药代动力学
    一、Michaelis-Menten型非线性药代动力学方程
    二、具Michaelis-Menten过程的药代动力学特征
    三、非线性药代动力学血药浓度与时间关系
    四、米氏方程参数Km与Vm值的体内测定
    五、非线性药代动力学参数的估算
第4章  药代动力学与药效学结合模型
  第一节  药物效应与药物浓度的关系
  第二节  药效指标的选择
    一、药效指标的标准
    二、CNS药物药效指标的选择
    三、心血管系统药物的药效指标
  第三节  药效学模型
    一、血药浓度与药效的关系
    二、常见的药效学模型
  第四节  药代动力学-药效学结合模型
    一、PK-PD模型的分类
    二、PK-PD模型的应用扩展
  第五节  群体PK-PD模型
    一、PK-PD模型与PPK-PPD模型的区别
    二、PPK-PPD参数估算法
  第六节  PK-PD模型与临床合理用药
    一、优化药物给药方案
    二、新药预测疗效及可能的不良反应
    三、探讨药物作用机制
    四、临床PK-PD结合模型研究中相关问题
  第七节  实例
    一、药代动力学模型
    二、药代动力学-药效动力学模型
    三、拟合结果
第5章  群体药代动力学
  第一节  群体药代动力学的基本概念
    一、群体药代动力学的原理
    二、经典药代动力学与群体药代动力学的比较
  第二节  群体药代动力学的一般研究方法
    一、检视数据
    二、基础结构模型的建立
    三、群体模型的建立
    四、模型的评估验证
  第三节  群体药代动力学的应用与实例
    一、新药研究中的模型化评价与预测
    二、个体化用药与临床治疗药物监测
    三、新药研究中的生物等效性评价
第6章  临床药代动力学常用软件
  第一节  常用临床药代动力学软件
    一、WinNonlin
    二、DAS
    三、Kinetica
    四、NONMEM
    五、3P87/3P97
    六、其他药代动力学软件
  第二节  3P87/3P97药代动力学软件具体使用方法
    一、启动程序
    二、输入数据
    三、药代动力学参数的计算
    四、选择最佳隔室模型
    五、计算药代动力学参数
    六、输出计算结果
  第三节  WinNonlin药代动力学软件具体使用方法
    一、创建项目
    二、创建数据表
    三、药代动力学参数计算
    四、生物等效性分析
    五、浓度-时间曲线图制作
  第四节  DAS药代动力学软件具体使用方法
    一、智能化分析
    二、成批数据分析
    三、PK-PD数据分析
第7章  基因多态性对临床药代动力学的影响
  第一节  遗传药理学与药物基因组学概述
  第二节  药物代谢酶基因多态性对临床药代动力学的影响
    一、药物代谢酶
    二、药物代谢转移酶基因多态性
  第三节  血浆结合蛋白基因多态性对临床药代动力学的影响
    一、血浆蛋白质的分类及其功能
    二、血浆蛋白结合与药代动力学的关系
第8章  基于临床药代动力学的给药方案设计
  第一节  药代动力学参数与给药方案设计
    一、以血药浓度与药代动力学参数设计给药方案
    二、非线性药代动力学药物的给药方案
  第二节  疾病与临床给药方案设计
    一、疾病对药代动力学的影响
    二、肾功能减退的给药方案设计
    三、肝病与临床给药方案设计
    四、心脏疾病给药方案设计
  第三节  群体药代动力学与给药方案设计
    一、群体药代动力学给药方案设计
    二、举例
  第四节  基因组学与临床给药方案设计
  第五节  药动-药效结合的给药方案设计
    一、抗菌药物的给药方案设计
    二、麻醉药的药代动力学与给药方案
第9章  药代动力学的新理论、新方法与新技术
  第一节  药代酶基因多态性对药代动力学的影响及应用
  第二节  遗传多态性与药代动力学
  第三节  药物转运体及其在药代动力学的应用
  第四节  群体药代动力学理论
  第五节  药代动力学-药效学结合模型
  第六节  组织细胞模型在药代动力学研究中的应用
  第七节  血清药理学与药代动力学
  第八节  采用药效动力学指标估算药代动力学
  第九节  微渗析技术在药代动力学研究中的应用
  第十节  超临界流体色谱技术在药代动力学中的应用
  第十一节  气相色谱-质谱、液相色谱-质谱、毛细管电泳-质谱串联技术在药代动力学
研究中的应用
  第十二节  色谱与磁共振技术在药代动力学中的应用
  第十三节  稳定同位素技术在药代动力学中的应用
下篇  临 床 实 践
第10章  创伤治疗药物的药代动力学研究
  第一节  创伤治疗药物的药代动力学研究的意义
    一、概述
    二、创伤药物的药代动力学研究的必要性
  第二节  研究方案
    一、研究目标
    二、研究内容
  第三节  临床药代动力学研究的伦理要求
  第四节  临床药代动力学研究的技术要求
    一、临床药代动力学设计原则
    二、临床药代动力学研究的基本程序
    三、方法学确证
    四、受试者的入选标准
    五、总结
第11章  创伤药物血药浓度测定方法学的建立
  第一节  抗创伤感染药
    一、头孢吡肟
    二、替硝唑
    三、氟康唑
  第二节  抗焦虑药和抗抑郁药
    咪达唑仑
  第三节  抗疲劳药、睡眠调节药
    莫达非尼
  第四节  中枢兴奋药
    多沙普仑
  第五节  镇痛药
    一、曲马朵
    二、氟吡汀
    三、可待因
  第六节  抗溃疡病药
    奥美拉唑
  第七节  抗高血压药
    氯沙坦
第12章  创伤药物的中国多民族健康人体药代动力学
  第一节  抗战伤感染药
    一、头孢吡肟
    二、替硝唑
    三、氟康唑
  第二节  抗焦虑药和抗抑郁药
    一、咪达唑仑
    二、唑吡坦
  第三节  抗疲劳药、睡眠调节药
    莫达非尼
  第四节  中枢兴奋药
    多沙普仑
  第五节  镇痛药
    一、曲马朵
    二、氟吡汀
  第六节  抗溃疡病药
    奥美拉唑
  第七节  抗高血压药
    氯沙坦
第13章  创伤药物的群体药代动力学研究
  第一节  替硝唑
  第二节  莫达非尼
  第三节  奥美拉唑
  第四节  唑吡坦
  第五节  多沙普仑
第14章  基因多态性与人体药代动力学
  第一节  中国多民族基因多态性研究
  第二节  药代酶基因多态性对临床药代动力学的影响
第15章  建立与战、创伤相关药物的中国人群药代动力学数据库
    一、课题简介
    二、研究概况
    三、研究结果与结论
    四、总结（体会）与创新点
    五、存在的问题及建议
附录A  建立与战伤相关药物的中国人群药代动力学数据库（课题编号：06G023）
附录B  临床药代动力学研究中可能遇见的特殊现象与处理
附录C  临床药代动力学常用的统计软件和EXCEL绘图软件