德雷克的袭击激起了西班牙国王腓力二世更大的复仇怒火，他命令继续筹建“无敌舰队”，加紧做好进攻英国的准备。
不幸突然降临了。“无敌舰队”的灵魂人物圣克鲁斯侯爵突然去世，这对西班牙人来说是一场比德雷克袭击更大的灾难。
腓力二世的决心并未动摇。他任命梅纳·西多尼亚公爵继任海军统帅。西多尼亚高大英俊，异常勇敢，富于才华，但对海战几乎一窍不通，他深知自己的弱点，一再上书请求辞去这一职务，无奈腓力二世坚持不更换任命。
1588年5月，庞大的“无敌舰队”准备就绪，舰队拥有各类舰船130余艘，水兵8000名，载步兵1.9万名，总吨位达5.6万吨，装有1100门大炮。只见英吉利海峡桅杆如林，船楼高耸，犹如一片夹着急风暴雨的乌云扑向大不列颠岛。
此时，西班牙巴尔马公爵已在弗兰德沿海一带建造了70艘登陆艇，200艘平底船和28艘战舰，集中了3万余名步兵和500名骑兵，正等着西多尼亚到来后大举登陆英伦。
英国舰队也在普利茅斯港集中。舰队共有197艘各种类型的舰船，水手和士兵16000余人，总吨位不足3万吨，大炮2000门。伊丽莎白任命德高望重但不熟悉海战的霍华德任舰队司令，名声不佳的德雷克位居副司令，好在霍华德从善如流，德雷克行使着实际的指挥权。
5月30日，西班牙“无敌舰队”从里斯本拔锚起航，不久便遇到大西洋风暴的猛烈袭击，等他们来到浪恶风险的比开斯湾时，淡水几乎漏光，食物大量腐烂，水手们疲惫不堪，步兵大多晕船。
英国舰队得知消息后立即出海，也遇到强大的风暴，而且是逆风，只好返回港口，只留下4艘轻帆船监视海峡敌情。由于风暴太大，把它们吹得四散而去，根本无法与舰队保持联络。
7月29日，“无敌舰队”已迫近英格兰西南的利泽德角。西多尼亚觉得非常奇怪，离英国这么近，居然没有碰到英国舰船，那个该死的德雷克还在睡大觉吧。
西班牙总船长李弗亚激动又焦急地向西多尼亚建议：“公爵，这是瓮中捉鳖的天赐良机，我们冲进普利茅斯港，就可以一举摧毁英国舰队！”这无疑是一个英明的建议，因为舰队要施展侧舷战术，必须有宽阔的海面以供调动。
西多尼亚犹豫不决，腓力二世临行前的命令在他耳旁响起：尽量避免与英国舰队接触，你的主要任务是掩护登陆作战，用强大的陆军彻底击溃英国的散兵游勇。
7月30日，在西多尼亚仍在迟疑之时，霍华德和德雷克毅然率领舰队出港。英国舰队利用朦胧月光的掩护，逆风而行，迅速抢占了西班牙舰队的上风方位，准备发起进攻。
西多尼亚知道战斗不可避免了。此刻，他的大脑里只有一个念头，要捍卫西班牙“无敌舰队”的光荣，他立即下令按照惯例组成正常战斗序列，将舰队编成中军、前卫和后卫三个半独立的舰群，准备迎敌。
英国舰队依靠处于上风的有利位置，排成一条单行长线，疾驰而来。
这个队形太奇怪了，西多尼亚百思不得其解。
原来，英国战舰是按打远距离海战而设计的，船只小而轻便，机动性强，易于操纵。战舰已拆除了甲板上的建筑物，多数大炮安装在两侧舷，大炮多为射程较远的长炮。而西班牙人的战舰是按传统的接舷战设计的，高大而笨重，不怕接舷时的撞击，一旦钩住敌舰，主要用步兵肉搏，船上装满了粗大口径的火炮，但它主要用于近战。
英国人在舰船和战术的革新上已超过西班牙人。
英国舰队像一条蛟龙，首先绕过西班牙人的前卫舰群，直插中军和后卫之间，他们一面行驶，一面远距离发炮。舰队挟风楔人中军和后卫之间后，集中火力猛攻后卫，不一会儿，后卫舰群大乱，司令李卡德率领旗舰“格兰·格林”号企图整顿队形，重新组织战斗。德雷克和霍华德的4艘战舰围着“格兰·格林”号猛攻，其他英舰则组成隔离带，攻击散乱的西班牙舰只。
一时间，海面上炮声隆隆，浓烟蔽日，西班牙军舰的船楼被打得横七竖八，帝国军旗和巨大的船帆在烈火中燃烧。
西多尼亚已完全清醒了，立即带领中军舰队前来救援，驶近一看，“格兰·格林”号已被打得稀烂，完全失去了作战能力。
德雷克一见西多尼亚扑来，扔下“格兰·格林”号，机灵地围住西班牙军需船“圣萨尔瓦多”号，大炮一阵紧似一阵地排射，不一会儿就将其打得燃起大火，焚烧殆尽。
西多尼亚又率舰队像暴怒的斗牛一样扑向英国舰队，企图打接舷肉搏战，却都被英水手灵活地闪开，自始至终没有一名步兵能登上英国舰船。
夜幕降临了，西多尼亚望着远去的英国舰队，痛苦地埋下了头，他已完全明白，英国战舰的优越性和英国人的先进战术已超过了“无敌舰队”。
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