上篇颅内占位疾病篇
第1章功能神经导航辅助治疗脑胶质瘤
**节概述
一、定义
脑胶质瘤（glioma）是一组具有胶质细胞表型特征的神经上皮肿瘤的总称，是起源于神经胶质细胞的肿瘤，是颅内*常见的原发性恶性肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的80%。脑胶质瘤具有高致残率、高复发率特征，严重威胁患者的生命，影响患者的生活质量。
二、流行病学调查
根据《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——脑胶质瘤研究进展篇中数据显示，脑胶质瘤年发病率约为6.4/10万，是成人中枢神经系统发病率*高的原发性恶性肿瘤。脑胶质瘤的总体预后与患者年龄、身体基础状况、肿瘤级别、肿瘤部位、切除程度、分子变异、治疗反应和社会家庭关系等多种因素相关。中国人群胶质母细胞瘤的中位生存时间为20.9个月。
2021年第5版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（WHO CNS5）见表1-1。
三、临床表现
1.高颅内压症状：包括头痛、恶心及呕吐、视神经乳头水肿等。
2.癫痫发作：为部分胶质瘤的*发症状。
3.精神症状：如性格改变、躁狂发作、淡漠、痴呆、智力减退等。
4.局灶症状：部分患者出现偏瘫、偏身感觉障碍、偏盲、失语等症状。
5.随着疾病的发展，患者会出现意识障碍。
6.不同部位胶质瘤症状
（1）额叶：以随意运动、语言表达及精神活动三方面障碍为主。中央前回胶质瘤引起运动性障碍。主侧额下回后部岛盖区胶质瘤产生运动性失语。额眼区胶质瘤产生双眼凝视障碍，破坏性病灶产生向病灶侧双眼凝视，刺激性病灶则出现双眼同向偏至对侧或其他方向。额中回胶质瘤破坏额-桥-小脑束，出现对侧肢体的共济失调，但无眼球震颤；双侧病变可出现假性延髓麻痹。位于前额的胶质瘤主要影响智力、注意力与判断力等。额叶内侧面后部胶质瘤产生大小便失禁、感觉障碍及对侧下肢瘫痪，以足部为重。额叶底部胶质瘤可引起患侧嗅觉丧失、视神经萎缩和对侧视神经乳头水肿（Foster-Kennedy综合征）。
（2）顶叶：主要引起中枢性感觉障碍。中央后回受刺激引起对侧感觉性癫痫。破坏性病灶出现皮质性感觉障碍，表现为皮肤定位觉、皮肤书写觉、尖圆辨别觉、重量觉、实体觉和两点辨别觉障碍。深感觉障碍可引起感觉性共济失调。主侧半球受累出现格斯特曼（Gerstmann）综合征，即手指失认、失算、失写及左右分辨不能。主侧角回病变可产生失读症。非主侧顶叶病变可出现躯体和空间辨别障碍，如不承认瘫痪肢体属于自己或认为失去某肢体，不能左右定向等。
（3）颞叶：颞叶病变所产生的症状较多样。可产生颞叶癫痫、视幻觉、视野缺损，主侧半球者出现感觉性失语。颞叶癫痫主要表现为精神运动性发作，又称海马钩回发作。多以幻嗅、幻味为先兆，继而出现梦境状态，对陌生环境有熟悉感（似曾相识症），或对熟悉环境有陌生感（似不相识征）等。可出现幻视、幻听、强制思维或恐惧感。部分患者出现精神自动症，如反复不自主的咀嚼、吞咽、舔舌、外出游逛等，醒后对自己发作情况毫无所知。主侧颞上回受累引起感觉性失语、听觉失认。颞叶深部视放射受影响可出现对侧同向偏盲、象限性偏盲等。一般位于颞叶腹外侧肿瘤，因此处亦属“静区”，可无定位症状。
（4）枕叶：主要表现为视觉障碍。刺激性病灶引起发作性视野中出现闪光、白点、颜色等视幻觉，或突然发亮后转而失明。枕叶视幻觉主要为精神性视觉障碍，出现视物变形，空间失认，视物增多等障碍，此可与颞叶病变产生的视幻觉相鉴别。单侧破坏性病变产生对侧同向偏盲、象限性偏盲；双侧病变可产生全盲，或水平性上方或下方视野缺损，但对光反射反应存在。皮质性偏盲不累及中央黄斑区，称为黄斑回避。
（5）岛叶：临床症状轻微，多以癫痫大发作为*发症状，发现肿瘤时体积多已较大。此处病变主要表现为内脏方面的神经系统症状。
（6）基底节：主要表现为运动减少，表情僵硬，眼睑退缩，肢体强直与震颤，共济失调，前冲步态及眼球震颤。可出现以失神发作为主的癫痫，有痴呆、记忆力减退等表现。肿瘤如侵及邻近内囊时可有对侧偏瘫及感觉障碍。
（7）间脑：主要包括丘脑、底丘脑、下丘脑和第三脑室周围结构。局灶症状少，可出现记忆力减退、反应迟钝、痴呆和嗜睡。随损害部位、范围的不同可出现各种感觉症状，如感觉减退或感觉异常。部分患者出现丘脑痛，表现为病灶对侧弥漫性疼痛，可因各种刺激而呈阵发性加剧（Dejerine-Roussy综合征）。肿瘤累及内囊可引起“三偏征”。下丘脑病变可出现自主神经与内分泌功能障碍，如尿崩、发热、性功能障碍及睡眠-觉醒异常。
（8）胼胝体：胼胝体前部肿瘤有进行性痴呆、失用症、人格改变等临床症状，可能与肿瘤侵入额叶有关。胼胝体中部的肿瘤有双侧运动及感觉障碍，下肢重于上肢，与肿瘤向两旁侵犯运动、感觉皮质有关。胼胝体后部肿瘤可压迫四叠体引起松果体区肿瘤的症状。由于脑导水管容易被堵，脑积水及颅内高压症状可较早出现。
四、治疗原则
外科手术是脑胶质瘤的*选治疗手段，术后放疗、化疗、肿瘤电场治疗等为辅助。
（一）手术治疗
脑胶质瘤的手术治疗方式主要分为肿瘤切除术和病理活检术。通过外科手术（包括肿瘤切除或活检手术）获取肿瘤标本，才能进行组织病理和分子病理检查，确定病理分级。手术原则是*大范围安全切除肿瘤，手术切除的程度也是影响生存期的重要因素，外科手术可以解除占位征象和缓解颅内高压症状；解除或缓解因脑胶质瘤引起的相关症状；降低肿瘤负荷，为后续整合治疗提供条件。其中唤醒手术是切除功能区胶质瘤的*重要的手段之一，是将全身麻醉患者唤醒后，通过神经电生理监测精准定位脑功能区，在保护神经功能的前提下*大程度地切除肿瘤。
1.肿瘤切除术适应证和禁忌证.①适应证：CT或MRI提示颅内占位；存在明显颅内高压及脑疝征象；存在由肿瘤占位引起的神经功能障碍；有明确癫痫发作史；患者自愿接受手术。②禁忌证：严重心、肺、肝、肾功能障碍及复发患者，一般状况差，不能耐受手术；其他不适合接受神经外科开颅手术患者。
2.病理活检术适应证和禁忌证.①适应证：合并严重疾病，术前神经功能状况差；肿瘤位于优势半球，广泛浸润性生长或侵及双侧半球；肿瘤位于功能区皮质、白质深部或脑干部位，无法满意切除；需要鉴别病变性质。②禁忌证：严重心、肺、肝、肾功能障碍及复发患者，一般状况差不能耐受手术；其他不适合接受神经外科手术的禁忌证。
（二）药物治疗
1.化疗.是通过使用化学药物杀灭肿瘤细胞的治疗方法。化疗可以延长脑胶质瘤患者的无进展生存时间及总生存时间。胶质瘤生长及复发迅速，进行积极有效的个体化化疗更有价值。化疗的基本原则如下。
（1）肿瘤切除程度影响化疗效果。**在*大范围安全切除肿瘤的基础上进行化疗。
（2）术后应尽早开始足量化疗。在保证安全的基础上完成既定方案，可获得*佳的治疗效果，同时应注意药物毒性并监测患者的免疫功能。
（3）对于复发患者，选择作用机制不同且毒性不重叠的药物进行联合化疗，以减少毒性和耐药的发生率。
（4）根据肿瘤的组织病理和分子病理特征，有针对性地选择合适的化疗方案。
（5）某些抗肿瘤和抗癫痫药物会相互影响，同时使用时应酌情选择。
2.靶向药物治疗.随着分子生物学的发展，胶质瘤的靶向治疗也越来越受到关注，靶向药物治疗是在分子水平上，针对特异性靶点设计相应的药物从而阻断肿瘤生长、播散的治疗方式。
（三）放射治疗
放射治疗通常是在明确肿瘤病理后，采用6～10mV直线加速器，常规分次放疗，择机进行。术后早期放疗能有效延长患者的生存期。强烈**术后尽早（术后4～6周）开始放疗。**放疗照射的总剂量为54～60Gy，常规分次放疗。若肿瘤位于重要功能区，可适当降低照射总剂量。
（四）肿瘤电场治疗（TTFields）
TTFields是近年来新兴的肿瘤无创物理治疗手段，通过体外贴敷式电极片，向体内病灶传递中频（100～300kHz）、低场强（1～3V/cm）的交变电场，破坏处于快速分裂状态的肿瘤细胞，是一种便携、有效、低不良反应的新型治疗方式。
解放军总医院为国产肿瘤电场治疗仪研发*席专家单位，在国内率先开展了国产电场治疗仪治疗胶质母细胞瘤的临床试验。
1.TTFields治疗注意事项
（1）鼓励和确保患者每日佩戴电场贴片的平均时间多于18小时。
（2）多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者应用TTFields的*短时间应设定为28天，在停用电场治疗前应结合临床进行仔细评估。
2.TTFields治疗*常见的不良反应.包括电刺激感（11%）、热感（10%）、头痛（8%）、癫痫（11%）、皮肤反应（36%）。TTFields治疗需要患者持续佩戴电场贴片，每3～4天（*多）取下电场贴片给予更换。因长期佩戴电极贴片，故头皮相关不良反应是TTFields*常见的不良反应。若不积极预防、妥善管理患者头皮不良反应，可能会导致TTFields治疗中断，影响治疗效果，对患者就医体验造成负面影响。
（五）免疫治疗CAR-T
C-109注射液是一款特异性针对胶质母细胞瘤的CAR-T细胞，表面携带两个CAR分子，分别靶向胶质母细胞瘤细胞表面IL13R.2和（或）HER-2抗原。而另外两个纳米抗体（VHH）可识别胶质母细胞瘤细胞表面EGFR和（或）EGFRvⅢ抗原。因此BiTE可激活自身T细胞发挥杀伤作用。
第二节.评估脑胶质瘤的临床新技术
一、多模态影像监测技术
1.磁共振成像（MRI）.颅脑MRI多模态成像技术提供的检测数据较单纯MRI更加完善，医师所获得的诊断数据更加充足，能够准确显示颅内胶质瘤患者的征象。磁共振波谱（MRS）检查主要是利用磁共振现象，对目标对象的原子核与其化合物进行分析，进而评估颅内肿瘤的生长、代谢状态。
2.计算机断层扫描（CT）.CT检查可明确胶质瘤的大小、形态、数目、位置及其与邻近脑组织的关系等。CT检查对软组织特别是肿瘤与组织水肿边界较敏感，如肿瘤卒中发生出血。
3.正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）.PET/CT可以观察胶质瘤的生长代谢情况，还可以判断胶质瘤颅内和椎管的转移情况。
二、术中多模态导航监测技术
术中磁共振联合多模态功能神经导航技术能够在功能区胶质瘤术中实现实时对肿瘤涉及的重要功能区及整个传导通路显像，利用准确的显像技术可以在不损伤重要结构的前提下，*大范围地切除肿瘤组织（图1-1，图1-2）。
1.术中超声技术（intraoperative ultrasonography，IUS）.IUS在1980年*次被提出作为指导颅内肿瘤切除的工具，超声技术的不断发展，IUS已成为脑胶质瘤手术中有效控制切除的重要辅助手段。术中超声能够纠正术中脑漂移现象，还能实现对病变组织的实时动态定位，减少因盲目探查而带来的不必要损伤，同时实时探查残留的肿瘤组织，有助于在术中指导进一步切除肿瘤。
2.术中荧光技术.术中荧光技术可以直观显示肿瘤及其边界，帮助术者*大程度地切除肿瘤。常用的荧光显影剂包括荧光素钠（fluorescein sodium，FLS）和5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）。荧光技术的缺点是在功能区胶质瘤手术中有一定的局限性，术中荧光技术仅能显示肿瘤的轮廓与边界，不能提供功能信息。
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