第1章 绪论
1.1 医用纳米材料的基本概念
医用纳米材料(medical nanomaterials)是指以医学应用为目的,尺寸范围在纳米级的特定材料。该处纳米级尺寸概念包含两个方面:①材料尺寸至少在一个外形维度尺度上,或某种结构(内部或者表面)尺度上,位于1~100 nm 范围内;②材料所展现的物理或化学性质或者生物效应与它的尺寸有关,纳米级尺寸范围可以扩展到1~1000 nm。应用于医学上的材料在尺寸上符合以上两个条件之一的都可以称为医用纳米材料[1]。医用纳米材料是将纳米技术或纳米材料应用到医用材料的结果,是化学、物理与生物多学科交叉和融合的全新高科技领域。纳米技术(nanotechnology)是指在纳米尺度范围内,操纵原子、分子或原子团、分子团,使它们重新排列组合,创造具有特定功能的新物质的科学技术。与传统医学材料相比,因纳米材料的小尺寸、量子效应、大表面积、高表面能、易调控的形貌结构、化学成分、物理化学性质等特点,医用纳米材料具有高的生物相容性、传输性、靶向选择性、有效性和降解性,以及小的毒副作用[2-4]。
1.2 纳米材料的生物效应及药物的发现
在三维空间中至少有一维处于纳米尺寸(1~100 nm)的材料或由这类材料作为基本单元组成的材料都可以称为纳米材料。纳米材料的研究*早可以追溯到19世纪的胶体化学研究。1990年7月在美国巴尔的摩召开的第一届以纳米科学技术(nanoscience and technology,NST)为主题的国际会议,正式把纳米材料科学归属为一个新的材料科学分支。纳米材料所展示的量子尺寸效应、宏观量子隧道效应、体积效应、表面效应、界面效应,使纳米材料具有与传统宏观材料不同的物理、化学、生物特性。这些特性激发了纳米材料在物理、化学、生物、医学等几乎所有自然科学领域的基础和应用研究的兴起。
随着纳米研究的不断深入,许多有益的、正面的纳米材料生物效应不断地被发现或人为地开发出来。相较于传统材料,纳米材料因尺寸小与容易调控的表面理化和生物特性,具有溶解性强、靶向效应高、组织滞留时间长、肿瘤组织渗透和血脑屏障(BBB)穿透能力强、生物相容性高、容易代谢等优点。另外,纳米材料本身所具有的独*的、易调控的物理化学(如光学、声学、磁性、电学、催化等)特性,可用来开发出独*的生物学效应,以用于诊断和治疗目的。2001年,美国国立卫生研究院(NIH)组织了“纳米科技与生物医学”研讨会,具体讨论了纳米生物学和纳米医学的发展状况与应用前景,提出了纳米基本技术和方法、纳米仿生、组织工程和人机通信中的纳米技术、疾病早期检测、纳米药物输运和治疗等多种前沿领域,并指出纳米科技将导致生物医学领域出现新的学科和工程技术。同年,英国政府决定增加1800万英镑,以加强新建的纳米技术合作研究组织的纳米研究,其中一个项目由牛津大学牵头和主导,研究生物纳米技术。日本科学技术政策委员会制定了第二个“科学技术基本计划”(2001~2006年),其中将纳米技术和材料与生命科学的研究作为国家的重点发展科技领域。还是在2001年,欧盟(European Union,EU)就第六个框架计划(2003~2006年)达成协议,空前重视纳米技术,大力支持以纳米技术和纳米科学为核心的基因组学和生物技术的研究工作。我国“十五”期间(2001~2005年)在国家重点基础研究发展计划(973计划)、国家高技术研究发展计划(863计划)、国家科技攻关计划等重要研究计划中将纳米生物医药科技列为专项研究工作。
事实上,在纳米材料科学作为一个学科分支被提出来之前,医药领域已经开始了药物递送系统纳米化的尝试。早在20世纪60年代,苏黎世联邦理工学院(瑞士联邦理工学院)的 Peter Speiser 教授所领导的研究小组首先研究了用于口服(per os,PO)的聚丙烯酸珠,然后研究了微胶囊载药系统,并开发了第一种用于药物输送和疫苗制备的纳米颗粒(NPs)[5]。但那时候的医用纳米材料面临着所用聚合物(聚丙烯酰胺[5]或聚甲基丙烯酸甲酯[6])的非生物降解性的重要局限。
因此,将纳米材料(球体或胶囊)用于对人的全身给药仍然是一个无法企及的梦想。但随着白蛋白[7]、聚氰基丙烯酸烷基酯[8]、聚乳酸乙醇酸共聚物[5]以及后来的固体脂质[9]或壳聚糖[10]的发现,基于生物相容性/生物可降解聚合物的医用纳米材料的发展迅速兴起。进入21世纪,随着纳米技术的飞速发展和更多的纳米生物效应的发现,越来越多的纳米药物被发现和开发,其中有许多品种已经进入实际的临床应用。
纳米材料的生物和医学应用开发可以分为两大类。第一类是仿生纳米材料的制备和研究,以获得具有生物物质单元、组织、器官等的功能的生物纳米材料,特殊治疗效果的纳米药物,或者用于诊断的生物传感器。该方法起源于科学家们发现核酸、蛋白质、细菌、病毒等本身就是天然的纳米材料,生物体的骨骼、牙齿等都有纳米结构和纳米磷灰石的存在,贝壳、甲虫壳、珊瑚等是由有序排列的纳米碳酸钙颗粒所构成的等。例如,羟基磷灰石是人体骨骼组织的主要无机组成成分,科学家们制备了各种仿生或介孔纳米羟基磷灰石,以实现或增强它们在骨组织中的医疗应用[11]。Xu 等用聚乙烯醇水凝胶和纳米羟基磷灰石分别作为光学中心和周边支架材料,制备了一种能与宿主角膜组织生物性结合的新型人工角膜[12]。Zhang 等制备了仿生核桃仁样和红细胞样的多孔 SiO2纳米材料,并发现这些纳米材料在细胞成像、多柔比星(doxorubicin,DOX)药物输运、抑制癌细胞等方面显示了优越的性能[13]。Gopinath 等将纳米氧化铈包裹上蛋白质以制备抗氧化纳米制剂来清除活性氧(ROS)[14]。Ying 等用铂修饰金属有机骨架杂化纳米材料制备仿生纳米酶以实现生物传感检测双氧水、葡萄糖等[15]。
第二类是人为地将纳米材料特有的物理、化学、生物等性能引入生物组织或药物中,从而提高生物组织或药物的性能,达到诊断或治疗的目的。例如,相比有机荧光分子,无机半导体量子点的荧光光谱窄、对称、稳定、波长可调、抗干扰性好,可提高医疗成像和诊断水平。Wu 等用 CdSe/ZnS 核壳结构量子点荧光标记乳腺癌标志物 Her2,相比常规荧光染料,所得标记荧光更亮、更稳定[16]。纳米银的广谱抗菌特性,已被实际应用到诸如伤口敷料、心血管埋植剂、医用导管和药物载体等许多医疗用品中[17]。Roy 等发现二氧化钛纳米管修饰后的绷带能显著地增加血液凝集速率,并提高*终形成的凝块强度[18]。Liu 等在用于纳米关节移植的 Ni-Ti 合金材料表面上,制备了一层二氧化钛薄膜,增强了该材料的生物相容性[19]。脂质体、聚合胶囊、树枝状高分子、陶瓷 NPs、氧化铁、蛋白质等许多纳米材料被制成药物载体[20]。这些纳米载体,通过材质、形貌、尺寸、表面结构等方面的调节,不仅生物相容性好、可降解,而且因为尺寸小、穿透性强,能靶向输运到目标病灶,从而实现低毒高效的治疗效果。类似地,脂质体、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙二醇(PEG)、壳聚糖等纳米材料被制成各种基因治疗载体,实现高效低毒的基因治疗效果。例如 Kaul 等将聚乙二醇修饰的凝胶纳米粒子用作载体,在肿瘤靶向性基因传输中实现了高效性、生物相容性、可降解性和长的体内循环时间[21]。
1.3 医用纳米材料的分类
随着纳米材料的生物和药物效应研究的快速发展,各种医用纳米材料如雨后春笋般涌现出来。自20世纪90年代中期到现在,只是美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床的医用纳米材料平均每5年就有13项以上[22]。因此,需要对现有的医用材料进行分类,以方便管理和认知。根据纳米材料本身属性或使用目的,可以用以下方法进行分类。
(1)根据纳米材料的化学属性,可以简单地将医用纳米材料分为医用纳米无机非金属材料、医用纳米金属材料、医用纳米有机材料、医用纳米复合材料等。
(2)根据纳米材料的具体使用方式或目的,医用纳米材料可以分为以下几种。
1)用于细胞分离的纳米材料利用纳米粒子性能稳定、不与胶体溶液反应且易实现与细胞分离等特点,可将纳米粒子应用于细胞分离。该方法同传统方法相比,具有操作简便、费用低、快速、安全等特点。
2)用于诊断的成像或细胞染色纳米材料
纳米材料特有的磁学、光学(如荧光)、声学(如超声)、核(如核磁共振)特性等可以用来高灵敏度地标记或显示目标细胞(如癌细胞)成像[23]。
3)用于抗菌及创伤敷料的纳米材料
按抗菌原理,该类材料可以细分为三类:第一类是传统的 Ag 系抗菌材料,Ag 可使细胞膜上的蛋白失活而杀死细菌;第二类是光催化型半导体纳米材料(如ZnO、TiO2等),光照下诱导产生活性氧而杀死病菌;第三类是纳米蒙脱土等无机材料,具有产生不饱和负电荷的特殊结构,通过强烈的阳离子交换吸附固定病菌而起到抗菌作用。
4)用于治疗疾病的纳米材料
该类纳米材料可以再分为两大类:一类是纯粹用于药物载体的纳米材料,如壳聚糖、聚乳酸-羟基乙酸等,它们本身不对目标疾病产生治疗效果,但具有良好的稳定性、透过性和生物相容性,可以将药物或治疗基因片段靶向输送到病灶而提高药物作用时间和疗效,同时降低毒副作用;另一类是本身直接就可以作为药物治疗疾病,如治疗多发性硬化疾病的免疫调节剂所用的醋酸格拉替雷聚合物纳米材料。
5)用于组织工程与再生医疗中的纳米材料
利用纳米材料改善或制备组织工程材料,不仅可以具备组织原始特性,而且还能获得新的独*生物学性能,如促进细胞的黏附、伸展和生长等。纳米羟基磷灰石、纳米陶瓷、纳米碳管、纳米金属等材料通常用于骨和软骨组织工程,纳米钛材料、纳米聚乳酸-丙交酯材料和纳米纤维材料用于动脉组织工程,纳米多肽骨架、纳米纤维支架用于神经组织工程,纳米结构的多聚物用于膀胱组织工程[24]。
(3)对于已经被批准用于临床的医用纳米材料可以根据纳米材料的化学结构或形态分成以下类型[22,25]。
1)脂质体纳米材料
该材料尺寸通常在90~150 nm 之间,主要用于药物载体方面。通过结构调整,脂质体能够输送亲水或疏水药物,并根据给定的温度或 pH 等环境条件定量释放。代表性的药物有桂利嗪(cinnarizine)、辅酶 Q 10(coenzyme Q 10)、环孢素 A(cyclosporin A)、辛伐他汀(simvastatin)、阿米卡星(amikacin)、两性霉素B(amphotericin B)、柔红霉素(daunorubicin)、紫杉醇(paclitaxel)、泼尼松龙(prednisolone)、氯氮平(clozapine)、胰岛素(insulin)、利多卡因(lidocaine)等。
2)聚合物纳米材料
纳米聚合物可以是自然生成的,也可以是人工合成的,通常用于控制药物的释放、增加药物的循环时间和半衰期、提高药物的生物亲和性和可溶性等,其中*具代表性的是聚乙二醇。代表性的药物有塞来昔布(celebrex)、多西他赛(docetaxel)、胰高血糖素(glucagon)、胰岛素(insulin)、柔红霉素、紫杉醇、利福平(rifampicin)、干扰小 RNA(siRNA)等。聚合物纳米材料本身也可以直接作为治疗的药物,如作为治疗多发性硬化疾病的免疫调节剂的醋酸格拉替雷。
3)胶束纳米材料
胶束纳米材料是同时具有亲水外表面和疏水内芯的自组装聚合体,主要用于疏水药物的靶向输运。通过成分和结构的调整,胶束纳米颗粒拥有可调的尺寸、载药量和药物释放特性。代表性的药物有柔红霉素、紫杉醇、毛果芸香碱(pilocarpine)、曲尼司特(tranilast)等。
4)蛋白质纳米材料
蛋白质纳米材料既可以用作靶向运输材料,也可以直接作为治疗药物。例
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