第1 章 这门新科学的根基
20 世纪伊始，当生物化学取代了一系列可以被粗略地归类在生理化学这个名称下的研究领域时，一门新的科学出现了。1 与其前身不同的是，这门新的生物化学为医学提供了诊断的科学方法；作为一门基础科学，它试图揭示生物体内分子被转变的方式。
第一次真正的生物化学实验在1897 年进行。当时，通过使用不含细胞的酵母抽提液，德国化学家爱德华·比希纳（Eduard Buchner）在活的生物体之外成功地实现了将糖转化为酒精的发酵过程。这一发现特别重要，因为在40 年前，法国科学家巴斯德曾经争辩说，发酵过程代表着生命的“符号”或“标记”。
生物化学在两个方向得到了发展。一方面它研究了生物体内分子（尤其是糖）的转变。另一方面，它鉴定了蛋白质（包括酶）的特征，而它们不仅是生命的关键组分，也是生物化学家所关注的使生物体内分子发生转变的主体。
20 世纪前半叶对生物化学而言是一个重要时期。这一期间的标志性成果包括，揭示了主要的代谢途径——糖酵解途径、尿素循环、三羧酸循环等，并对细胞呼吸现象开展了大量研究。与此同时，物理化学领域的进展导致在生物体外对酶活性开展研究的系统被创建。一种对酸性的量化标度（pH）被建立，正如可以重现细胞内液体介质特性的“缓冲溶液”的建立。这些进展为研究酶催化的动力学行为的基本原理——酶学——奠定了基础。它们也使得稳定酶的活性，从而对酶进行纯化成为可能。相应地，纯化后对酶的结晶又使人们能够研究酶的结构。
在20 世纪前20 年的生物化学领域，被称为胶体理论的内容占据一种主导地位。在化学与生物学交界处，该理论探究了被称为物质一种新状态——胶体——的存在，它被认为是一种为生命所特有却可以被物理学和化学所研究的物理化学性质。该理论的边界模糊而不确定，一系列带有该理论特征的研究现在被认为是物理化学领域的经典。尽管胶体理论早已被人们遗忘，但它在当时极其重要。的确，几次诺贝尔奖被授予给了胶体研究领域！我们现在知道，这种理论在多个方面都是完全错误的。该理论的关键性假设之一是，当质量分子低的简单分子组合在一起时，胶体就形成了。胶体理论的支持者认为，大分子不可能存在，只有小分子聚合体才可能存在。
胶体理论的支持者和反对者之间的一场重要争论，发生在当合适的技术被建立之后对分子质量的测定方面。对蛋白质和酶的结晶形式的分离以及利用这些晶体获得的X 射线衍射图像表明，这些生物组分具有清晰界定的结构，而这与胶体理论不吻合。
这些争辩以及新的科学发现所导致的结果是，胶体理论逐渐被大分子理论所取代。“大分子”（macromolecule）这个术语1922 年由德国化学家赫尔曼·斯托丁格（Hermann Staudinger）引入，它用于描述其原子通过强的化学键连接在一起的高分子质量的分子。
在生物化学历史中以及后来的分子生物学的发展中，另一关键概念是“专一性”（specificity）。专一性最初描述的是酶辨识其所作用的特定分子（即底物）的化学结构的能力。这个被认为是生物分子所独有特性的概念，在20 世纪上半叶的生物学中无所不在，但今天不太常见。专一性这个概念是1890 年由德国化学家埃米尔·费歇尔（Emil Fischer）首次清楚提出的，他曾对蛋白质开展过广泛研究。为了阐明专一性这个概念，费歇尔用了锁和钥匙进行比喻——底物与酶之间的相互作用可以类比为一把钥匙与一把锁之间的相互作用。
所有生物分子都具化学专一性这个概念，在免疫系统的研究中得到了最为惊人的发展。免疫学家们很快就将酶- 底物之间的相互作用与抗原- 抗体之间的相互作用进行了类比。
在德国生物学家保罗·埃利希（Paul Ehrlich）提出免疫响应的模型等见解之后，对抗体的化学研究——免疫化学——在20 世纪上半叶通过卡尔·兰德施泰纳（Karl Landsteiner）的领导而发展起来。6 作为一位奥地利籍并在纽约的洛克菲勒研究所工作过的免疫学家，兰德施泰纳向动物体内注射了不同的分子，然后研究了动物体针对这些分子所产生的抗体。其结果令人难忘：无论所注射分子的化学本质如何，只要它们与载体大分子偶联在一起，那么动物机体就能够产生针对这些化学分子的专一性抗体。
兰德施泰纳对所注射物质进行了一定的分子改造，结果表明，动物机体可以识别这些细微的变化，并合成了可以与这些新的被改造过的分子特异结合的抗体，揭示这种分子识别的专一性乃动物本身的固有特性。本身就是一门独立学科的免疫化学，被证明是用于研究一种生物的不同组分——一个之前由生理学和解剖学占主导地位的学科——的有效工具。如果一种动物被注入了从其他种类生物中提取出来的一种特定蛋在德国生物学家保罗·埃利希（Paul Ehrlich）提出免疫响应的模型等见解之后，对抗体的化学研究——免疫化学——在20 世纪上半叶通过卡尔·兰德施泰纳（Karl Landsteiner）的领导而发展起来。作为一位奥地利籍并在纽约的洛克菲勒研究所工作过的免疫学家，兰德施泰纳向动物体内注射了不同的分子，然后研究了动物体针对这些分子所产生的抗体。其结果令人难忘：无论所注射分子的化学本质如何，只要它们与载体大分子偶联在一起，那么动物机体就能够产生针对这些化学分子的专一性抗体。
兰德施泰纳对所注射物质进行了一定的分子改造，结果表明，动物机体可以识别这些细微的变化，并合成了可以与这些新的被改造过的分子特异结合的抗体，揭示这种分子识别的专一性乃动物本身的固有特性。本身就是一门独立学科的免疫化学，被证明是用于研究一种生物的不同组分——一个之前由生理学和解剖学占主导地位的学科——的有效工具。如果一种动物被注入了从其他种类生物中提取出来的一种特定蛋白质的话，那么它就会产生针对这种异源蛋白质的特异性抗体。于是，利用这种免疫学识别中的专一性就能有效揭示，某种生物体中的蛋白质等化学组分的特异性。
1936—1940 年，对专一性这一概念的理解发生了实质性变化，从一种生物学的概念逐渐演化成了一种被称为立体化学的概念。这种快速发展对于在物理化学水平解释有机体的特异性是不可或缺的，而这一发展是兰德施泰纳与美国化学家莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）相遇的结果。7 兰德施泰纳希望就动物体针对被注射的分子所产生抗体表现出来的专一性进行化学解释。对于想研究生物分子的鲍林而言，兰德施泰纳的研究结果是用来表征使抗原和抗体之间发生特异相互作用的化学键的极佳材料。
当时，鲍林已经因为将量子力学应用于分子研究而知名。 奥地利物理学家薛定谔（Erwin Schrödinger）的理论研究，与沃尔特·海特勒（Walter Heitler）和弗里茨·伦敦（Fritz London）将量子力学应用于理解氢分子结构的工作一起，都表明化学键的形成可以通过量子力学来解释，并且还能通过参与化学键形成原子的结构来进行预测。然而，所涉及的计算如此困难，以至于新的量子理论并不能被应用于对复杂分子的认识。
鲍林简化了这些计算，并通过使用很多案例揭示，量子力学可以解释化学键的存在与特征。他后来又把这一工作延伸到了一些计算所得出的键长与键强与实际测定的值不匹配的分子上。鲍林提出，这种出入是由于这些分子在几种不同的结构形式之间“共振”而产生。这种观察到的差异是分子处于两种形式之间的一种平衡状态的直接反映，这样能产生共振能量。鲍林利用这种见解重新解释了先前的实验结果，尤其是那些来自X 射线衍射晶体学的。他这种半经验性的研究方法——不断在结构研究与从量子力学原理衍生来的简单理论规则之间进行切换——赋予化学一种新的形式。鲍林的个性、超凡魅力和他在教学方面的天赋也在这种转变过程中发挥了重要作用。
这项研究方法致使鲍林能够将强的共价键与弱的化学键予以区分。强键被经典地称为化学键——它们源自两个原子之间共享电子。弱键——比如氢键和离子键——由原子与原子间部分地共享其电子而形成；后者尽管被这样称呼，但它们在生物学中扮演重要角色。
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