病例1. VHL综合征家系报道
继发性高血压病因各异，其中部分病例与神经内分泌肿瘤相关，本病例即为少见的神经内分泌肿瘤综合征。通过对脑视网膜血管瘤病（冯希佩尔-林道综合征，又称 VHL综合征， von Hippel-Lindau syndrome）的个案报道，开阔了我们对继发性高血压病因的新认识。
患者1
【主诉】 多饮、多食、多尿，伴消瘦2+个月。
【现病史】 先证者，郑某，女，32岁。入院前2+个月无明显诱因出现多饮、多食、多尿，伴消瘦，体重下降约3kg，无头晕、视物模糊、肢端麻木，无阵发性心悸、大汗，无满月脸、水牛背、肢体乏力等，于打工地某教学医院就诊，门诊检测血糖、血压明显升高（具体不详），遂以“血糖、血压升高待查”收入该院。入院后查糖化血红蛋白（HbA1c）15%，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）示空腹血糖（FPG）16.1mmol/L、餐后2小时血糖（2hPG）19.9mmol/L，血清C肽0.619μg/L。尿常规示尿酮体（-）、尿糖（＋＋＋）。血脂示低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）5.28mmol/L。腹部B超显示轻度脂肪肝、右侧肾上腺占位、双侧肾囊肿；甲状腺、乳腺、妇科超声及眼底检查无异常。腹部 CT增强扫描显示双侧肾上腺占位性病变，胰头颈部软组织肿块并多发钙化，考虑胰岛细胞瘤伴双侧肾上腺转移、双肾多发小囊肿。脑部鞍区增强 MRI显示垂体中份低信号小结节影，垂体未见增大，考虑微腺瘤可能，囊肿可能性小；眼眶、小脑及脑干未见异常。颈椎、胸椎及腰椎 MRI无异常。考虑“特殊类型糖尿病、继发性高血压”，予以“二甲双胍片”降血糖、“硝苯地平控释片”降血压等对症治疗后好转。为进一步诊治而来我院。患者发病以来饮食、小便如上述，睡眠及粪便正常。
【既往史及家族史】 患者有慢性乙型病毒性肝炎病史10+年，未诊治。1-年前因“停经39周、食欲缺乏伴呕吐2+天”于当地医院急诊就诊，入院测血压180/？ mmHg，出院约2周后血压自行恢复正常，未规律监测及随访。父亲有“高血压”病史，因“肾肿瘤”去世，否认糖尿病家族史。
【查体】 体温36.8℃，脉搏84次/分，呼吸16次/分，血压115/88mmHg，身高157cm，体重47kg，体重指数（BMI）19.06kg/m2。正常体型，全身皮肤无紫纹，浅表淋巴结未扪及肿大。颈软，双侧颈静脉无怒张，肝颈静脉回流征阴性。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音及哮鸣音。心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，未触及肝、脾，双侧肾区无叩痛。双下肢无水肿。神经系统查体无异常。
【辅助检查】
1.实验室检查
（1）血常规示血红蛋白（Hb）151g/L（参考值115～150g/L）。OGTT示FPG 7.9mmol/L，2hPG 16.7mmol/L。
（2）尿常规、粪便常规及隐血、肝肾功能及电解质、凝血功能（DIC全套）、输血前检查、胰岛素及C肽释放试验、垂体相关激素（生长激素、催乳素及雌激素和孕激素相关激素）、甲状腺及甲状旁腺相关激素（骨碱性磷酸酶、降钙素）、血清钙/磷、血清钾、促肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质醇昼夜节律、立卧位肾素及醛固酮无异常。
2. 其他检查
（1）心电图、超声心动图及胸部X线片无异常。
（2）外院影像学资料（图1-1及图1-2）：胰腺CT增强扫描显示胰头及胰颈部明显强化肿块影（胰头4.2cm×3.7cm、胰颈2.7cm×3.2cm，呈分叶状），边界较清晰、血管丰富、钙化较多，提示可能为功能性占位、胰岛细胞瘤。双侧肾上腺区CT增强扫描显示双侧肾上腺肿块影（3 ～ 3.5cm），明显强化，考虑肿瘤性病变（转移瘤、嗜铬细胞瘤）；右肾中份外侧小结节影（1.2cm），密度不均匀，考虑肿瘤性病变（肾癌、双侧肾囊肿）。
图1-1 胰腺CT（箭头所指为病灶处）
CT平扫：A.矢状面；B.冠状面；C.横断面。CT增强：D.横断面；E.冠状面。胰腺呈分叶状， 胰头4.2cm×3.7cm、胰颈2.7cm×3.2cm，血管丰富、钙化较多，提示功能性占位可能、胰岛细胞瘤
图1-2 肾上腺及肾脏CT（箭头所指为病灶处）
CT平扫：A.横状面。肾上腺CT增强扫描：B.冠状面；C.横断面。肾脏CT增强扫描：D.横断面；E.冠状面。双侧肾上腺明显强化肿块（3 ～ 3.5cm），考虑肿瘤性病变（转移瘤、嗜铬细胞瘤）；右肾中份外侧小结节影（1.2cm），密度不均，考虑肿瘤性病变（肾癌）
【初步诊断】 血压、血糖升高原因待查：遗传性神经内分泌肿瘤？高脂血症、乙型肝炎病毒携带者。
【诊治经过】 入我院后予以二甲双胍片850mg（每日3次）降血糖、培哚普利4mg（每日1次）＋氨氯地平5mg（每日1次）降血压等对症治疗；监测空腹手指血糖5.4～10.4mmol/L，餐后手指血糖4.7～13.0mmol/L，血压（93～125）/（65～94）mmHg，心率97～110次/分。结合患者青年发病，无明显高血压、糖尿病危险因素，我院阅片影像学提示患者多发内脏肿瘤（图1-1及图1-2）。进一步追问家族史（图1-3）：祖母早逝，死因不详；父亲有双侧肾肿瘤病史；姑姑有颅内良性肿瘤病史；姑姑的儿子即表弟有双侧肾上腺嗜铬细胞瘤病史，姑姑的女儿即表妹有双侧肾上腺嗜铬细胞瘤病史。综合以上内容，先证者有明确的家族史，即其父亲、姑姑，以及姑姑的儿女均有肾脏、肾上腺或者颅内占位病史，呈显性遗传。先证者有包括肾上腺、胰腺及右肾在内的多脏器占位，既往有一过性高血压，近期再次出现血压升高（嗜铬细胞瘤？）、血糖明显升高不伴有胰岛素及C肽释放水平受损（胰高血糖素瘤？），或先证者确实患有多发性内分泌肿瘤病（如 MEN-Ⅰ？ MEN-Ⅱ？），但先证者缺少MEN相关肿瘤组分，如甲状旁腺瘤、垂体瘤、甲状腺髓样瘤等证据。当于 UpToDate中输入“胰腺功能性肿瘤”“嗜铬细胞瘤”“肾癌”后得到一个“冯希佩尔-林道病（von Hippel-Lindau disease）”的提示，在高度怀疑该病的基础上经我院多学科讨论后制订诊疗方案：按照嗜铬细胞瘤进行扩容等术前准备，择期行右侧肾上腺及右肾肿块或结节手术治疗，后期转至胰腺专科处理胰腺肿块。术前按照中华医学会内分泌学分会《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识（2016版）》做术前准备，予以调整为酚苄明片10mg（每日3次）扩容、美托洛尔片25mg（每日2次）控制心室率，体重至术前共增加3+ kg，血压为（100～110）/（80～90）mmHg，心率为78～86次/分；复查血常规，血红蛋白134g/L。并于2周后在全身麻醉下行机器人辅助右侧肾上腺肿瘤切除术＋右肾部分切除术。切除组织送病理检查（图1-4）显示右侧肾上腺嗜铬细胞瘤及右肾透明细胞癌，Fuhrman分级（核特征）为Ⅰ级；右肾良性囊肿。免疫组化示：①右侧肾上腺肿瘤，Ki-67个别（＋），CgA（＋）， Syn（＋），CK（-），EMA（-）；②右肾肿瘤， Ki-67（＋），CgA（-），Syn（-），CK（＋）， EMA（＋），CD10（＋），Vimentin（＋），CK7（＋），RCC（＋），CD117（-），CAIX（＋）， TFE-3（-）。同时送基因检测，基因检测结果（表1-1）提示该样本分析到VHL基因有1个杂合突变： c.499C＞ T（编码区第499号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶），导致氨基酸改变 p.R167W（第167号氨基酸由精氨酸变异为色氨酸），为错义突变，该变异不属于多态性位点，在人群中发生频率极低；HGMD专业版数据库已报道与冯希佩尔-林道综合征相关，该变异为致病性变异。同时分析到SDHB基因有1个杂合突变：c.725G ＞A（编码区第725号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤），导致氨基酸改变p.R242H（第242号氨基酸由精氨酸变异为组氨酸），为错义突变，该变异不属于多态性位点，在人群中发生频率极低；HGMD专业版数据库已报道与嗜铬细胞瘤相关，该变异为致病性变异。
图1-3 先证者家系图
正常男性；正常女性；男性患者；女性患者；男性死亡患者；女性死亡患者；女性先证者；未知，表型不详
图1-4 肾上腺切除组织病理
A. 肿瘤细胞与正常嗜铬细胞相似，异型性不明，呈巢状排列，胞质嗜碱，呈颗粒样，核仁明显，周围可见支持细胞；B、C. 肿瘤细胞CgA、Syn阳性，可鉴别肾上腺皮质肿瘤和转移性非神经内分泌肿瘤
表1-1 基因检测结果
【*终诊断】 冯希佩尔-林道综合征（VHL综合征）：右侧肾上腺嗜铬细胞瘤、右肾透明细胞癌、双肾囊肿、胰腺肿瘤待查；特殊类型糖尿病、继发性高血压、高脂血症；乙型肝炎病毒携带者。
【随访】 术后2年随访。①左侧肾上腺占位：2017年前于当地医院行左侧肾上腺占位切除术，术后病理提示“嗜铬细胞瘤”，术后2个月复查该侧肿瘤复发，大小同术前，至今随访未增大，监测血压正常；②胰腺占位：随访肿瘤大小无变化，自行停用降血糖药1+年后，近6个月来再次出现口干、多尿等症状，监测空腹手指血糖为10+mmol/L，服用二甲双胍缓释片 500mg（每日3 次）降血糖，血糖控制可。
患者2
【主诉】 发现血压升高10 年，左侧肾上腺占位1 天。
【现病史】 先证者表弟，何某，男，30 岁。10 年前体检发现血压升高，波动在（140 ～ 180）/（90 ～ 110）mmHg，*高180/110mmHg，无头晕、头痛，无阵发性心悸、多汗、面色潮红及苍白，无腹痛、便秘、四肢乏力等不适，未重视。9+年前其胞妹因“阵发性心悸、冷汗” 于当地医院行双侧肾上腺切除术，术后病理证实为“嗜铬细胞瘤”，患者遂于当地医院完善相关检查后考虑“右侧肾上腺嗜铬细胞瘤可能、左侧肾上腺肥厚”，予以右侧肾上腺切除术；术后病理证实为“嗜铬细胞瘤”，术后监测血压正常，随访肾上腺彩超“未见明显异常”（未见报告）。4年前测血压再次升高，波动在（140～150）/（90～100）mmHg，无特殊不适，未诊治。1天前于当地医院复查腹部CT，平扫提示左侧肾上腺区软组织占位，肾上腺腺瘤？嗜铬细胞瘤？其他？为进一步诊治就诊于我院内分泌科。自发病以来饮食、睡眠及大小便可，近期体重无明显变化。
【既往史及家族史】 患者左侧膝关节疼痛1+年，近期于当地医院完善左侧膝关节 MRI后提示“左侧膝关节少量积液”，未诊治。父亲体健，母亲有“颅内良性占位”病史（10+年前因头晕于某医学院附属医院完善相关检查行颅内占位切除术），其妹妹、堂姐及舅舅有“嗜铬细胞瘤”病史。
【查体】 体温36.5℃，脉搏93次/分，呼吸18次/分，血压140/108mmHg，体重74kg，身高168cm，BMI 26.2kg/m2。神志清楚，查体合作，对答切题。皮肤无紫纹、菲薄。颈软，颈静脉无怒张，肝颈静脉回流征阴性。双肺呼吸音清，未闻及明显干、湿啰音。心界不大，心率93次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，右腹部可见12cm手术瘢痕，腹部饱满，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝、脾肋下未触及，双肾区无叩痛。双下肢无水肿。
【辅助检查】 当地腹部CT平扫提示左侧肾上腺区软组织占位，肾上腺腺瘤？嗜铬细胞瘤？其他？
【初步诊断】 血压升高原因待查：嗜铬细胞瘤？右侧肾上腺嗜铬细胞瘤术后；痛风性关节炎急性发作期。
【诊治经过】 入院后予以多沙唑嗪缓释片4mg（每日1次）＋地尔硫90mg（每日1次）降血压，除外原发性醛固酮增多症后调整为左旋氨氯地平2.5mg（每日1次）＋地尔硫90mg（每日1次），血压为（115～137）/（69～90）mmHg；阿托伐他汀钙20mg（每日1次）降血脂，低嘌呤饮食，并给予依托考昔60mg（每日1次）抗炎镇痛。同时完善：①常规生
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