现在大家都在讲转化研究,血液系统是转化医学研究的一个理想对象。转化研究要有一定的基础研究做铺垫,也应先提出重要的科学问题,而不是简单和盲目的临床样本调查。转化研究更多的是对基础研究人员讲的,大多数临床医生本来就在针对临床问题做转化研究。只有基础和临床双方研究人员密切合作,才能做出高水平且能解决临床实际问题的转化医学成果。
干细胞是血液转化医学研究乃至整个医学转化研究的一个重要切入点。我国在干细胞领域与国际相比,起步也不算晚。从20世纪80年代中期,吴祖泽教授等在《Stem Cells》杂志发表了第一篇干细胞SCI论文后,在不到30年的时间内,特别是近10年来,中国学者在国际顶级刊物发表干细胞论文在量和质上都在大幅度逐年提高,不少成果受到国际同行的瞩目和认可。这一良好势头离不开老一辈科学家打下的基础,也得益于国家近些年来的大量科技投入、人才引进和开放政策。我国干细胞转化研究不但有基础和需求,而且也有更大的潜力。
造血干细胞与大部分血液性疾病特别是恶性血液病关系密切,从一定意义上讲,许多血液病如再障和白血病属于干细胞疾病。如果造血干细胞本身内在缺陷或其“土壤”有问题,就会造成我们临床上见到的一大类骨髓衰竭性疾病,如再生障碍性贫血。如果造血干细胞增殖失控,就可能演变恶化成以白血病为代表的恶性增殖性疾病。因此,造血干细胞的研究还应该加强。下面就正常造血干细胞、微环境和白血病干细胞,结合自己的研究工作体会做个简单介绍。
较其他种类的成体干细胞而言,造血干细胞的表型较为清楚,分化调控也研究的很透。但是,临床脐带造血干细胞移植亟待解决的人造血干细胞体外扩增这一难题至今尚未破解。即便是研究较透的造血干祖细胞分化序列也并非一成不变。如法国的一个研究组最近研究结果证明,骨髓最原始的造血干细胞不需要经过中间的祖细胞环节,能够直接分化成单核细胞。这一结果挑战了当前关于造血干细胞分化等级的学说。从我自己实验室多年来研究造血干细胞细胞周期调控的体会来看,干细胞不是一个简单细胞数量的概念,真正干细胞扩增要用体内移植这一金标准来证实功能上的扩增。干细胞区别于很多分化细胞,它的分裂伴随着多个命运的抉择,这些命运包括自我更新、多向分化、凋亡、休眠以及迁移。这几个生物学特性缺一不可,如果缺少任何一个功能,分离出来的特别是在体外做了培养和基因修饰的工作,便是徒劳。因此,干细胞的研究不仅仅要关注表型,还要更加重视功能的研究。
干细胞微环境研究近10余年非常热。现在看来微环境细胞种类很多,细胞间的分子通路也十分复杂。除了开展正常干细胞微环境的生理研究外,应加强在疾病状态下微环境改变及其对干细胞的病理作用研究,从而为提高干细胞移植治疗效果或激发内源性干细胞再生能力提供新的策略。我们近几年的工作表明,在一定时间和范围内,正常造血干细胞的功能在白血病发病过程中完好无损,当分离出来再做二次移植后,其重建造血的能力甚至比对照组还要强。进一步实验提示正常造血干细胞在白血病环境中几乎所有细胞都进入休眠状态,因而保全其自我更新和分化潜能。
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