《脑磁共振影像数据的时空分析》：
第1章 绪 论
认知神经科学的发展已使得计算方法的重要性日益显现。例如，采用复杂的计算方法建立数据模型，再对实验结果在不同神经网络上进行模拟，或者构建全脑级的功能网络模型，研究脑网络的拓扑及动态特性等。本书将从信息科学的角度进行脑功能成像时空分析的方法学研究，以信息处理为主线，分别探讨激活区检测、功能连接和有效连接分析等内容，最后给出全脑范围内功能网络的时空特点以及相应的数据分析方法。
第1章将简要介绍脑功能研究的现状以及脑功能成像技术的原理和实验要求，并对本书涉及的磁共振数据时空分析方法进行概述。
1.1 脑功能的组织原则
人类的大脑经过了长期的生物进化，是一个能适应环境的、高度复杂的巨系统。Murre等[1]于1995年所作的定量研究表明，人类的大脑皮层中包含约8.3×109个神经元和6.7×1013个连接，人脑中所有连接的总长度估计为100000~10000000km。尽管人脑皮层中连接的总数目如此巨大，事实上皮层网络却相当稀疏，总的连接比例（实际的连接数与所有可能连接数的比例）约为10-6。
神经元是组成人脑的最基本单元，能够接收并处理信息。一个神经元通常包括突触、树突、轴突等亚细胞结构。每个神经元约与104~105个神经元通过突触相连接。神经元构成简单的网络，如皮层的功能柱。类似的简单网络组成大脑中的基本运算单元，如海马中的齿状回，完成对海马体输入信息的预处理。许多运算单元构建成为系统，如记忆系统等。整个大脑则由这样的系统组成，协同完成人类的各种认知活动。
神经生理学和神经解剖学的研究成果表明：人类智能的物质载体是大脑，大脑认知过程的信息处理都是由大脑完成的。在大脑神经元以下的层次中，结构单元一般与功能单元一致；而在神经元之上的层次中，结构单元与功能单元却并非简单的线性一致。神经元组成了能完成不同特定功能的结构，这些结构又可以相互协调组成更高一级的功能系统。大脑中的一个功能结构可能参与多个功能系统的活动，而同一层次的结构单元之间也有相互作用，在功能上相互协调、相互影响。因此，大脑完成认知活动的过程具有高度复杂性。
早期的研究人员通过尸体解剖或对脑局部损伤病人进行脑科学研究，获得了许多有意义的结果。但研究整体和活体人脑的工作机制才能反映人脑本质的活动规律。神经影像学的发展使得人类从推测大脑黑箱到观测大脑结构和功能成为可能，极大地推动了脑科学研究的进步。神经影像学中的脑功能成像技术能够获取大脑工作的实时信息，被期望能够直接、可靠地观察大脑的工作情况，揭示大脑物质和精神运动的客观规律，已成为研究大脑功能物质和思想运动过程的可视化工具[2]。借助脑功能成像技术，人们可以在整体、系统、环路、细胞以及分子水平上对脑的结构与功能及其相互关系进行深入研究，以阐明行为和精神的神经机制。在脑功能成像技术中，功能磁共振影像（functional magnetic resonance ima‐ging，f MRI）技术具有较高时空分辨率，无需使用放射性造影剂，是无创的，并且采用回波平面序列快速成像技术，敏感于血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）信号的变化，可以检测与大脑的神经活动相关联的局部脑血流的改变[3]。因而f MRI受到认知科学、神经科学和信号处理专家广泛关注，并取得了显著的成就。
一般认为，脑的功能组织服从两个基本原则：功能分离（functional segrega‐tion）与功能整合（functional integration）[4]（见图1.1）。功能分离主要强调不同脑区内功能的特异性，认为各个皮层功能区是相对独立和可以分离的。设计一组任务（如对指运动），其中包含对照状态（baseline state）和实验状态（task state），除了这两个状态外其他认知状态尽量保持相同，通过脑功能成像方式采集两个状态的数据，然后采用生理减法（实验状态减去对照状态）和假设检验得出与特定任务活动相关的脑区，该过程也称为激活区检测。在过去的十多年里，研究者们已经基于功能分离的原则，观测参与特定认知任务的脑区，并取得了卓有成效的结果。随着时间的推移，人们发现单纯从功能分离的角度考虑问题已不能获得对结果的满意解释。人脑是一个极其复杂的信息处理系统，由数十亿的神经元通过上万亿个互相连接来交流信息，并以整体协同活动的方式来完成各种各样的认知任务。一个认知任务里同时激活多个空间上分离的脑区，而这些位于不同空间位置的功能区实际上是通过互相整合作用来完成相应的认知任务的，即功能整合。功能整合强调不同脑区之间的信息交流，描述脑区之间相互作用是怎样随上下文改变而变化的。目前，脑功能的研究已逐渐把重点放在大尺度脑网络内部的相互作用上，把功能整合作为功能分离的补充和修正，从而更深入地探讨大脑的功能与机制[5]。
功能整合常常通过检测不同脑区激活信号的相关性来评价，或者说是用来解释一个区域的激活信号与其他区域激活信号之间的关系。功能整合研究中通常把脑区的连接方式分为功能连接（functional connectivity）和有效连接（effective connectivity）两种类型。这里采用 Friston等[6]对功能连接和有效连接的定义，即功能连接指空间上不相关的脑区发生的神经生理事件在时间上的相关性，而有效连接则指一个神经系统对另一个神经系统施加的影响[7]。功能连接是对所获得的相关性进行直观的综述，而不对这些相关性之间的调节程度进行解释。功能连接不必反映皮层区域之间的因果关系，但是它能够提供皮层之间相互作用的一个有意义的描述；有效连接则更接近实际连接的概念，是指神经系统彼此之间的相互作用。也就是说，功能连接重点分析“是什么”，有效连接则重点分析“怎么样”。功能连接和有效连接均被引用到脑神经影像研究中，有时也被统称为功能连接或网络连接。
脑区之间的功能连接研究不仅对脑科学和认知神经科学具有重要意义，而且对于疾病（尤其是精神类疾病）的病理生理学研究也具有重要的研究价值[9]。例如，研究发现精神分裂症患者存在不同于正常被试者的脑功能网络，常表现为某些脑区之间的连接程度下降而另一些脑区的连接程度上升[10]。因此，脑功能网络的研究有可能为疾病的发病机理和提前预知提供重要的信息。
1.2 脑功能研究的现状
组成人脑的典型神经元由胞体、树突、轴突和突触组成，这些神经之间的功能交互通过神经细胞之间的突触来实现。这样的结构特点使大脑成为一个庞大的信息储存库。几个世纪以来，许多科学家和哲学家都在努力揭示大脑如何工作，寻找行为、感情、记忆、思考、认知与大脑之间的关系。可以想象，脑功能的研究将会对医药、人工智能及信息处理的发展产生巨大的推动作用。揭示大脑的结构和功能，对防治大脑疾病、治疗大脑病变，甚至开发大脑型计算机都有重要价值。随着人类对客观世界认识的不断深入，探索作为自身意识起源的脑的奥秘，揭示人脑的深层次机理已成为当今科学研究的迫切任务。
脑与认知神经科学研究的范围既包括神经系统内分子水平、细胞水平及细胞间的变化过程，也包括知觉、学习、记忆、推理、语言理解、知识获取、注意、情感等，统称为“意识”的高级心理现象。该学科从对外部世界的探索转向对人类自身的探索，从对物质世界的探索转向对精神世界的探索，是人类认识大脑和自身的一把金钥匙。它对于探索意识的产生、智能的运作、大脑的衰老等一系列人类面临的重大问题都具有重要的科学价值。它自诞生之日起就备受国际社会的高度重视，发展非常迅速，各国政府先后出台了一系列措施。20世纪90年代，美国率先提出“脑的十年”计划（1990~1999）。该计划得到国际脑研究组织（International Boxing Research Organization，IBRO）的认同。在该组织的倡议下，国际社会出台了一系列重要举措。2010年，美国启动“人类连接组计划”（Human Connectome Project，HCP），计划通过对数千名健康成年人的大脑扫描数据进行辨别与分析，最终绘制出人类的所有神经连接情况。2013年4月，美国宣布启动“脑计划”（Brain Initiative），全称为“推进创新神经技术脑研究计划”，是美国政府确定的重大科研项目之一。该计划旨在增加对人脑的了解，最终帮助研究人员找到治疗和预防老年痴呆症、癫痫病等脑部疾病的新方法。欧洲共同体紧随其后，于1991年成立“欧洲脑的十年”委员会，1994年又成立欧洲神经科学学会，1996年2月成立国际脑研究联盟。2013年，为期10年耗资10亿英镑的“欧洲人类大脑研究计划”正式启动。该计划旨在模拟一个完整的大脑功能，并希望通过发展有关技术，更清楚地了解人类大脑的功能和脑疾病。1995年夏，在日本京都召开的第四届神经科学大会上，国际脑研究组织宣布21世纪是“脑科学时代”，日本政府同时宣布实施“脑科学时代”计划，投入200亿美元，把“认识脑、保护脑、创造脑”作为脑研究的三大目标。我国政府制订了相应的计划，把脑科学与认知科学列入国家“十五”基础研究18个优先发展领域中。在“国家中长期科学和技术发展规划”中，脑科学与认知科学被列为八大前沿科学问题之一，并特别强调了对“脑发育、可塑性与人类智力的关系”的研究。2001年10月，我国成为参加人类脑计划的第20个国家。认知神经科学的奠基者之一 Gazzaniga称21世纪为“脑研究世纪”。这些研究计划和观点象征着人类开始有能力以新的生物科技研究人类神经元的分子生物活动、神经元细胞间的整合、脑的可塑性以及脑和行为之间的关系，将行为、认知过程、脑机制三者有机地结合起来研究，阐明认知活动的心理过程和脑功能组织机制。
1.3 磁共振影像技术概述
1.3.1 脑功能成像技术
脑功能成像是以神经活动产生的血流、代谢或者磁信号、电信号变化为基础，运用成像技术和图像处理方法，将大脑活动直观地表现出来。无创式医学影像技术的出现，实现了无创条件下的活体脑成像，极大地推动了脑科学和认知神经科学的发展，使得人类从最初凭空想象推测大脑黑箱之谜，到可以窥探大脑的实时活动。近年来，已经发展起来的脑成像技术包括正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）、f MRI、单光子发射断层扫描（single‐photon emission computed tomography，SPECT）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、计算机辅助断层扫描（compute tomography，CT）、近红外谱成像（near infrared spectroscopy，NIRS）、脑电图（electroen‐cephalograph，EEG）、脑磁图（magnetoen‐cephalograph，MEG）以及光学功能成像（optical imaging，OI）等（见图1.2）。这些不同类型的成像技术正在以其特有的优势在不同的研究场合中得到广泛应用[2]。
在这些技术中，PET通过观测发射正电子的分子在脑内的分布来了解大脑的功能活动。SPECT类似 PET，也是借助注射放射性示踪剂来观察脑活动的代谢情况。EEG和 MEG都是通过头部多通道电极获得脑活动的电信号，具有很高的时间分辨率。EEG的空间分辨率很低，而 MEG的空间和时间分辨率都很高，但价格昂贵，应用不普遍。OI技术同时具有较高的时间和空间分辨率，但该技术对实验对象是有损伤的，需要在开颅条件下进行，主要应用于动物脑表面皮层功能的研究。f MRI是一种非侵入性的成像技术，具有较高的时空分辨率，无需使用任何放射性造影剂，并且是无创性的，因此备受关注。目前，f MRI采用的是回波平面序列成像（echo planar imaging，EPI）方法。这种 EPI敏感于 BOLD信号的变化，实时地检测与大脑皮层神经活动相关联的局部脑血流的改变。
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