梁贵柏，本科毕业于复旦大学化学系有机化学专业，20世纪80年代后期赴美国威斯康星大学麦迪逊分校留学，并获博士学位。梁博士在默沙东新药研究院工作多年，对西格列汀的研发做出过重要贡献，长期致力于中美医药界的交流与合作，积极推动中国医药健康事业的发展。

这是一本深蕴人文关怀的药物发展史，帮助你理性看待疾病，多一点思考，少一分恐惧。
本书从一位一线科学家的专业视角出发，讲述了十余种对人类健康产生深刻影响的新药的故事。从广为人知的降压药，到如今备受热议的宫颈癌疫苗，从价格一度令人瞠目结舌的乙肝疫苗，到有望对抗多种癌症的抗癌药物，新药研发的历史也是人类对抗疾病的斗争史，本书以科学的态度、严谨的逻辑，再现了药物研发过程中的“黑天鹅”与“灰犀牛”。

第四章　遭遇“黑天鹅”的有准备之人

保列治和保发止的发现

原始制药（确切地说应该是找药）都是没有分子靶标的。从神农尝百草开始，一直到生命科学发展到分子水平之前，找药都是直接针对疾病症状的。这样做，成功的几率很低，因为只能做表观的筛选而无法进行系统性的优化，基本就是碰运气。更重要的是，在没有动物疾病模型的情况下，直接在自己或患者身上试药是非常危险的，传说中的神农氏就是因为误食“断肠草”而客死他乡的。

不期而终的荷尔蒙研究

现代分子生物医学的创立，使我们在近几十年里对许多疾病的认识有了长足的进步，比如人体胆固醇的调控，包括胆固醇的生物合成和转移，摄入胆固醇的吸收和代谢，以及胆固醇与心脏病之间的联系，等等。基于这些基础研究的结果，以羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG—CoA reductase）为药靶，默沙东等几大制药公司先后研发出了历史上销售量最大的“他汀”（Statin）类药物，如舒降之，大大降低了冠心病患者心梗的风险。可是，在很多情况下，在早期研究中被看好的分子药靶要么不能被验证，要么与毒性相关，甚至可能因为没有合适的市场，而得不到进一步研发。

早在20世纪60年代中期，默沙东实验室的科研人员就开始了对男性荷尔蒙的研究，希望能找到治疗青春期粉刺的新药。青春期是性荷尔蒙活动的旺盛期，随之出现的青春期粉刺多半与男性荷尔蒙的活动有关系。当时主要有两个已知的甾体类雄性激素（Steroid hormones）：睾丸酮（Testosterone）和作用更强的二氢睾丸酮（Dihydrotestosterone，DHT），默沙东的研究团队认为，如果抑制将睾丸酮转化为二氢睾丸酮的5—α还原酶，应该可以降低体内男性荷尔蒙的活动，也许可以抑制粉刺的生长。

基于这样一个假设，默沙东实验室组成了多学科的项目团队，一方面深入研究青春期粉刺与男性荷尔蒙活动的关系，试图从机理上验证该项目的可行性，另一方面积极寻找高活性、高选择性的5—α还原酶的抑制剂。经过多年的努力，他们合成了相当数目的新型抑制剂，同时也建立了一整套生物测试方法，用于筛选和评估这些新型的抑制剂。更重要的是，他们还积累了大量的有关二氢睾丸酮和5—α还原酶的数据和知识。制药项目的进展，说到底就是有关该疾病与分子靶标的知识积累。随着知识的不断积累，项目团队才有可能设计出理想的化合物。

但是，随着项目的进展，公司意识到，给青少年使用甾体类激素药物是难以被社会接受的，即使研发成功，市场营销的困难也将会很大，所以在20世纪70年代初期终止了5—α还原酶抑制剂的研究项目。

多米尼加的古怪病例

几乎就在同时，远在千里之外的加勒比海岛国多米尼加发生了一件听上去毫不相干的事情。一个来自偏远部落的小女孩因病被送进医院做腹腔手术，结果医生发现“她”实际是个男孩！谁也没想到，若干年之后，这个意外发现给5—α还原酶抑制剂的研究项目带来了转机，并最终促成了不止一种，而是两种新药的发现。

康奈尔大学医学院和西南医学中心的科学家们首先注意到了这个不寻常的病例，他们深入丛林，对那个偏远部落的人群进行了几年的跟踪研究，发现该地区的许多男性都有类似的经历。他们出生时外生殖器呈雌性，所以被当成女孩来抚养。但到了发育期间，他们的雄性特征开始显现，并长出男性外生殖器，成为男人。1974年，康奈尔大学医学院教授朱丽安·英珀拉托—麦金利在一个讨论新生儿生理缺陷的学术会议上首次公布了他们的研究结果。

他们发现，这些所谓的“假双性儿童”（Pseudohermaphrodites）其实都是男孩，只是在出生时，他们的性腺（Gonads）尚未长成，所以外生殖器呈雌性，被误认为是女孩。青春期时，他们的性腺开始发育，大多能长出男性生殖器，成为正常男人。这些在发育期“变性”的男人进入老年以后不会脱发变成秃头（男性型脱发［Male pattern baldness，简称MPB］），他们的前列腺相对都很小，而且老年时也不会增生。

这是一个长期生活在丛林深处的部落，与外界的接触很有限，所以他们的遗传基因也与外界相对隔绝。假双性儿童的现象，很有可能是某种遗传共性的表象。果不其然，进一步的遗传学研究结果显示，这些特殊的多米尼加部落男性体内二氢睾丸酮的含量大大低于正常男性的水平，因为这些部落的大多数男性有一个共同的遗传缺陷： 他们都缺少将睾丸酮转化为二氢睾丸酮的5—α还原酶。

掠过天际的黑天鹅

药物研发与所有科学研究一样，是在探索未知的世界。

但是“未知”可以被分成两类： 一类是“已知的未知”（Known unknown），另一类是“未知的未知”（Unknown unknown）。这话听起来有点绕，下面我举个简单的例子，你就明白了。

某地的一个山洞里发现了煤炭，于是有人就组织了一支勘探队到附近别的山洞里也去找煤炭。是不是能找到煤炭？没有人知道，这就是已知的未知。但是他们找来找去，没有找到煤炭，却在另一个山洞里意外地发现了一处古代的墓葬，有大量的陪葬品。山洞里的古代墓葬在被发现之前就是未知的未知，所以不会有人专门去找。现在有人发现了，那就会有更多的探险队去寻宝，这时的古代墓葬就不再是未知的未知了。在这个例子里，如果把煤炭和古代墓葬换过来，先发现的是古代墓葬，在寻找更多古代墓葬的过程中意外发现了煤炭，那么古代墓葬就是已知的未知，而煤炭则成了未知的未知，就看你的初始条件是什么。

已知的未知有很多，严格来讲，每一个科学家的工作都是在试图发现某一个或几个已知的未知。所有立项的新药研发也是一样，都是在寻找已知的未知，也就是说，我们知道要找什么，有靶点，有目标，不管最后找到找不到，都属于已知的未知，这里包括研发过程中可能出现的多种事件，比如心律紊乱、肝脏代谢酶受阻、肾功能受损等，尽管这些结果都无法预见。因为我们事先知道这些情况有存在的可能性，并且一定会刻意去筛查，如果它们一旦发生了，项目团队也都有应对的策略，所以它们都属于已知的未知，只是出现的几率有大有小而已。

那么未知的未知有多少呢？回答是“不知道”。如果知道了就不再是未知的未知，而是已知的未知了。著名作家纳西姆·塔力布在他的畅销书《黑天鹅》里把这种未知的未知比作“黑天鹅”，使它变成了一个时髦的术语。

在18世纪欧洲人发现澳洲大陆之前，他们见过的所有天鹅都是白色的，所以在当时欧洲人的眼中，天鹅就只能是白色的。直到欧洲人发现澳洲，在第一次看到当地的黑天鹅之后才认识到，“所有天鹅都是白色的”这个一般性结论是错误的。仅仅一只黑天鹅的出现，就颠覆了前人从无数次对白天鹅的观察中所归纳出的一般性结论，引起了人们对认知的反思—以往认为对的不等于以后总是对的。

这些黑天鹅是不可预见的，它们一旦掠过天际，便会影响巨大。

慧眼识珠的有准备之人

在不断探索未知的科学领域里，遭遇黑天鹅其实并不是太难，难的是认识黑天鹅。牛顿是第一个被树上掉下来的果实砸到脑袋的人吗？从概率上讲几乎不可能是，但在牛顿之前，没有人认识到这是一只“黑天鹅”，它揭示了一个很重要、但在当时不为人知的存在。正在研究运动学的牛顿提出了“苹果为什么不往天上升，而是往地上掉”这一关键问题，认为有一种未知的“力”在起作用，于是我们有了划时代的万有引力定律。弗莱明爵士是第一个注意到青霉菌落的周围有个亮环的人吗？从记载来看也不一定是，但在弗莱明之前，没有人认识到这也是一只“黑天鹅”，它也揭示了一个很重要、但在当时不为人知的存在。正在研究细菌学的弗莱明意识到了这些亮环应该是无菌的区域—“这些青霉菌落里一定有些什么奇妙的东西”，并且花了大量时间去寻找到这个“奇妙的东西”，于是我们有了突破性的抗菌新药—青霉素。

1948年，美国佐治亚医学院药理学家雷蒙德·P.安奎斯特（Raymond P. Ahlquist）提出了一个大胆的假设，但没想到成文投稿之后却被一家著名的科学杂志拒绝了，他不得不通过熟人“走后门”才在《美国生理学》杂志上发表。他在该文中指出： 如果有两种不同的肾上腺素受体（α—受体和β—受体）存在，那么肾上腺素与去肾上腺素之间相互矛盾的生物效应就很容易解释了，因为它们调控不同的生物回路。安奎斯特的这个观点在当时实在是太颠覆了，就好像是在说“天边飞过的那只黑鸟也许是一只天鹅”。那些看惯了“白天鹅”的同行们当然都认为他看花了眼，所以发表之后也没人关注，以至于整整十年之后才有识货的学者站出来说： 我认为那真的就是一只黑天鹅，值得我们去找一找。他就是英国著名药理学家詹姆斯·W.布莱克（James W. Black）爵士。

为了找到这只黑天鹅，布莱克辞去教授职位，加入英国ICI制药公司，并成功地说服了公司领导，率队立项研发选择性的肾上腺素β—受体拮抗剂，这在当时还不存在。这时的“黑天鹅”其实已经不黑了，因为有了安奎斯特的大胆假设，它经历了从未知的未知到已知的未知的关键性转变。十年求索，几度沉浮，布莱克领导的研发团队终于找到了那只最先被安奎斯特根据一鳞半爪的实验数据推测出来的“黑天鹅”，成功地研发出了一类创新药物β—受体阻断剂（β—Blocker）。

这一巨大成功不但使蛋白质受体亚型成为学术界普遍接受的事实，而且布莱克本人也修成正果，荣获1988年诺贝尔生理学或医学奖。安奎斯特呢？好在还是有人想到了他。1976年，他与布莱克共享了拉斯克临床医学奖。

历史经验告诉我们，在我们头顶的天空上不断飞过的各种东西里边，时不时就会有无人知晓的、真正的“黑天鹅”。其中有一些招摇过市，能立刻引起轰动，但还有很多悄然掠过，只给我们留下短暂的一瞥。

康奈尔大学和西南医学中心对加勒比海岛部落民“假双性人”的遗传学研究结果是公开发表的科学论文，每个新药研发人员都看得到，好比一只“黑天鹅”从闹市的上空飞过。但是，在这个“闹市”（新药研发圈）里看热闹的人群中，有这么两位识货的行家： 一位是当时默沙东的首席科学家瓦杰洛斯博士，另一位是曾经领导默沙东5—α还原酶抑制剂项目的科学家格伦亚斯（Glen Arth）博士。他们俩手里拿着刚打印出来的同一篇文献，冲出办公室，相遇在楼道里……