伊戈尔·库尔恰托夫领导的苏联原子弹计划，苏联在1949年8月29日对研制的第一种原子装置进行了测试。1940年，在移居保密行政区萨罗夫后，萨哈罗夫开始在研制氢弹的过程中扮演了举足轻重的的角色，苏联又在1953年8月12日对研制的第一种核聚变装置进行了测试。同年，萨哈罗夫得到了科学博士学位，当选为苏联科学学会的会员，并获得了他的第一个社会主义劳动英雄荣誉。此后，萨哈罗夫继续留在萨罗夫，并开始主导研发苏联首枚百万吨级氢弹，并在1955年进行了测试。有史以来曾引爆的破坏力最大的核武器——沙皇炸弹也是在萨哈罗夫设计指导下制造并引爆的。萨哈罗夫还曾向政府提出兴建一个受控核聚变反应堆——托卡马克，直至现在，这个受控的核聚变反应堆仍是大部分核聚变研究的基础，他和伊戈尔·塔姆共同提出以环面状的磁场限制高热的离子化等离子体，通过使用这种方法，可以控制托卡马克的核聚变。萨哈罗夫亦曾提出感应重力，作为量子重力的替代理论。
从1950年代后期起，萨哈罗夫便不再积极的进行核武器的研发，他开始关注他工作所牵涉的道德和政治问题。他在20世纪60年代开始活跃于苏联政坛，作为核武器的重要创始人之一，他坚决反对核武器扩散，他亦呼吁各国停止在地面上进行核试验，特别是原子弹和氢弹的引爆试验，因为周边环境会因此遭受到毁灭性的打击。萨哈罗夫也参与并促成了部分禁止核试验条约在1963年的签署。1965年，他又重返科学界，开始着手研究物理宇宙学，但仍继续反对政治歧视。
1967年，当反弹道导弹成为美苏关系的重要议题时，萨哈罗夫的政治生涯也突然出现了翻天覆地的变化。1967年7月21日，萨哈罗夫给当时的苏联领导人写了一封信，他认为苏联应该接受美国的建议——即双方共I司放弃对反弹道导弹的研发。
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