3.2.3 小分子药物的毒性预测 在小分子药物研发过程中，药物毒性是导致失败的主要原因。一篇关于药物早期毒性检测的市场报告指出，2006年早期毒性的体外测试的市场总值为3.96亿美元，并以10%的年增长率上升。可见制药公司对药物毒性的重视和对检测方法的需求日益增长。比起耗时耗力且花费昂贵的动物体内毒性检测，早期体外预测候选药物的毒性更经济、省时，从而利于药物研发的各个阶段，促进市场决策及增加药物开发的信心。因此，许多制药公司和生物技术公司正致力于寻找药物早期毒性预测的方法。目前体外检测方法大多集中在以下几个方面。①细胞水平的毒性检测。这是指药物对机体非靶细胞的损害或杀伤。②基因水平的毒性检测。通常表现长期服用药物可能引起的染色体基因的突变。还有些药物能诱发癌症。③对某些关键器官（如心脏）的毒性。药物对心脏功能的影响毫无疑问是最直接的健康威胁，它也是目前许多药物无法进入临床试验或一些药物被迫从市面上撤出的主要原因。④近来发展的计算机法可根据待测药物的分子结构，结合多年来积累的关于药物毒性的经验，不需进行任何实际的实验操作，而对药物毒性进行初步预测。下面就以上方法进行逐一介绍。3.2.3.1 细胞毒性／肝毒性（cytotoxicity/hepatotoxicity） 特定药物通常应针对特定细胞的靶标而起到药效，如理想的抗癌药物应该只针对性地杀死癌细胞，而对体内的正常细胞没有影响。然而，做到完全的药物靶标特异性杀伤基本是不可能。药物或多或少都会对非靶标的细胞或组织有作用。以化疗药物为例，这类药物设计的宗旨是针对那些繁殖速度快的癌细胞，但是正常细胞也在以一定的速度增值，只不过慢于癌细胞而已，因此，化疗药物不可避免地对正常细胞产生毒性，尤其对翻新快的组织细胞（如头发）影响最大。要想预测药物可能的毒性就必须在体外先进行测试。另外，肝脏是机体代谢排毒的重要器官，也是药物最容易聚集的地方，由于大量药物的聚集，肝脏细胞很容易受到损伤，因此肝脏细胞的毒性检测是最常见的体外细胞毒性检测方法。
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