肝炎和肝癌在中国的发病率非常高,很多终末期肝病患者都只能通过肝脏移植来治疗。然而肝脏供体的缺乏严重影响了相关患者的治疗。一个可能的解决方案是用肝细胞移植代替肝脏移植。体外获得肝细胞的传统方法主要是从肝脏中分离肝细胞。随着干细胞研究的进展,最近也发展出了从ES细胞或iPS细胞分化获得肝细胞、或者从其他类型的体细胞直接转分化获得肝细胞。从ES细胞或iPS细胞诱导获得肝实质细胞类似细胞已经成功,但这些细胞中可能混杂的未分化ES细胞或 iPS细胞将有可能在体内形成畸胎瘤。从其他类型体细胞转分化成肝细胞则可避免形成畸胎瘤的危险。
早期人们发现在一些特殊的病理情况下可在胰腺组织内发现类似肝细胞的细胞。Chia—Ning Shen等人通过过表达C/EBPβ,实现了将与肝细胞在发育上亲缘关系非常接近的胰腺细胞在体外转分化为肝细胞类似细胞。然而该实验使用了永生化的胰腺细胞株AR42J—B13作为起始细胞,且并不清楚该细胞株是否在传代过程中已产生遗传变化,所以无法了解原代培养的细胞是否可以被转分化。在此之后,骨髓干细胞也被发现在特定的培养条件下可在体外诱导分化为肝细胞类似细胞。这些结果指出了重编程其他细胞成为肝细胞的可能性。但是这些实验中获得的都是一群混合的培养细胞,不能区分是否真正产生了肝细胞,且效率低下,更关键的是对于这些细胞在体内功能都不明确。
为了高效地解决肝实质细胞的来源问题,从其他来源的成体细胞通过转分化的方法直接获得肝实质细胞是一个可行的方法。目前我们通过在p/9Arf敲除小鼠的鼠尾纤维细胞中过表达Gata4、 Hnflα和Foxa3,成功将其诱导转化为具有肝细胞功能的类肝实质细胞(iHep细胞)。利用Ⅰ型酪氨酸血症模型小鼠(Fah基因敲除小鼠),我们首次证明这种iHep细胞能整合到肝脏中,并发挥体内功能。
……
展开