这时，清军开始对东南和西南两大战场实施分步行动、各个击破的策略。郑成功认识到，要想早日实现抗清复明的愿望，就必须和其他的抗清队伍联合作战。为此，郑成功从1655年开始，先后组织了五次北伐。
郑成功的前四次北伐都因为各种原因而受阻，给郑军造成了很大的损失。但郑成功北伐的决心并没有动摇。1659年5月，郑成功率领水陆兵士17万，大小船只2000余艘，第五次大举北伐。大军绕过崇明岛，到达镇江。郑成功亲自率领水军，连破清军设置在长江中的滚江龙和木浮营，歼敌1万余人，攻克瓜洲和镇江。7月，郑成功大军层层包围了南京。
7月22日，清军突然突围而出，在南京城外扎营。23日，清军发起反攻，直冲郑成功大营。其他各营不见号令，都不敢轻举妄动，结果留守大营的甘辉战死，郑军全线溃败。郑成功退到镇江，随后，郑成功下令放弃镇江、瓜州，退回福建。一场轰轰烈烈的北伐战争，就这样失败了。郑成功的抗清斗争也开始进入低潮期。
北伐失败后，郑成功的军队遭受重创，无论士气还是兵力都陷入被动状态。而清军却开始全力围剿郑军。郑成功虽然在1660年的厦门保卫战中大破清军，但是整个形势并没有发生根本性的转变。郑成功清醒地认识到，清朝统一已成定局，金、厦弹丸之地，根本无力和大陆抗衡。他果断决定实行战略转移，收复被荷兰占领的台湾，作为根据地，再图复明大业。
当时，台湾虽然被荷兰人占领，但是郑氏家族在台湾的影响却非常之大。郑成功的父亲郑芝龙最先在台湾扎下了根基，他被明朝招降之后，仍然控制着台湾海峡，垄断闽南的海上贸易。他的很多旧部也留在了台湾，其中的郭怀一就曾经以郑氏家族的名义发动起义，郑氏家族也一直把台湾当做故地。郑成功北伐失败后，为荷兰人担任翻译的何廷斌带着台湾地图和荷兰人防御情报来投奔郑成功，更加坚定了郑成功收复台湾的决心。
1661年，郑成功让儿子郑经留守金门、厦门二岛，自己亲自率兵去攻打台湾。4月1日，郑军2000艘战舰在大雾的掩护下，攻人台湾岛。
入岛之后，郑成功分兵扼守鹿耳门等地，阻击海上的荷兰援军，主力大军迅速向赤嵌城、台湾城进发。
8个月后，台湾城内粮食断绝，水源匮乏，疫病流行，人心惶惶，很多荷兰士兵开始逃亡，万般无奈，荷兰只得投降。双方达成协议，荷兰承认台湾为中国领土，放弃在台的一切财产；郑成功则允诺保证荷兰人的安全，并同意他们携带私人财物离开台湾。
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