清光绪三年（1877年），租界当局自“里摆渡桥”（今四川路桥）北堍筑路至天潼路，被习惯称作“里摆渡桥北”，对应靠外的“外白渡桥”。光绪三十年（1904年），租界当局越过老靶子路（今武进路）继续向北延伸筑路至宝山金家厍一带（今鲁迅公园），成为南北贯通的交通主干道。又因了过苏州河与南岸的四川路相连，于是得名为“北四川路”。更名为四川北路的时候，已经是1946年了。
北四川路南枕苏州河，紧靠黄浦江，水运条件十分优越，既是水上门户，又是沿海、长江、内河航运的枢纽。西邻当时上海的陆上大门北火车站，地理优势独特。光绪二十四年（1898年）淞沪铁路（今轻轨虹口段）通车后，北四川路水陆交通更加便捷，引来商贩云集。商业中心开始由百老汇路（今大名路）、吴淞路向北四川路转移，并辐射周围。不久，商店鳞次栉比，客流量日增。
光绪三十四年（1908年）有轨电车由静安寺经外滩折向行驶于北四川路直至虹口公园（今鲁迅公园）。
北四川路的交通、商业、娱乐等业的逐步发展，带动了周边地区的道路建设。至1912年，沿北四川路先后筑有江湾路（今东江湾路）、黄陆路（今黄渡路）、施高塔路（今山阴路）、宝乐安路（今多伦路）、白保罗路（今新乡路）、赫司克而路（今中州路），形成了以北四川路为中心的商业、娱乐业街区。
光绪二十二年（1896年），商人江良通在北四川路8号开设上海第一家具有相当规模的和昌洋服店。光绪二十四年（1898年）后新大北茶食店等各类商店次第开业，街市渐成。至1920年北四川路上已有利男居、新大北、公和、兴丰、复兴等茶食店四十多家，祥泰、恒丰祥、德大祥呢绒绸布店八家，五金颜料店十一家，万盛、广良南货店两家，公茂、聚兴水果店两家。20世纪二三十年代，北四川路沿街已有丽昌照相馆、广茂香烤鸭店、利男居茶食店、新大北茶食店、香港理发店、五洲大药房、新亚酒店、正广和洋行、复兴皮鞋店、保和堂国药店、同源泰南货店、协丰昶绸布洋货号、德昌西服店、合兴五金店等。该路北段，先后开设福兴、日宫等戏院、电影院和多家歌舞厅。有粤式、日式、欧式菜馆，茶楼、浴室、美容院、按摩院、妓院星罗棋布，交杂其间。由于沿街一带粤籍人集居，烤鸭烧鹅随处点缀。“不中不西”、“羊城风味”、“吃玩中心”成为20世纪30年代北四川路的市场特色。而新亚酒店在开业初“不嫖、不赌、不抽鸦片”之准则，也深受社会各界赞赏。于是，具有“华洋杂处、五方会聚”的北四川路，车水马龙、行人拥挤，其繁荣程度仅次于南京路、霞飞路（今淮海中路），成为当时上海主要商业大街之一。
1937年“八一三”日本侵沪战争爆发，虹口成了战争的前沿阵地，居民外逃，商店倒闭或迁址，市面顿时凋零，商业空前衰落。沦陷期间，虹口区内由日本海军直接管辖，日侨猛增，如今的影视剧里，经常将那时候的虹口比作日本人的“大本营”。日本人依仗日军势力，肆意掠夺。直至1945年抗日战争胜利，日军日侨逐批迁返，北四川路商店陆续恢复或易主开业，有轨电车、公共汽车恢复行驶。
1946年，北四川路改名为四川北路。1947年，四川北路沿街共有衣着鞋帽、食品果品、百货烟杂、茶肆酒楼、珠宝银楼等商店五百余户，羊城风味的市场特色已经不再。商业复苏，恢复了上海主要商业街的地位。但是，行号、商店均是低矮狭窄的门户，进深浅，门面陈旧。这是历史造就的四川北路商业街的格局。四川北路周边的虬江路、虬江支路一带，以销售美军剩余物资和日侨遗留物资而著名。
光绪三十四年（1908年），西班牙商人雷玛斯在北四川路南段海宁路乍浦路口创办虹口活动（大）影戏院，成为中国第一家正式电影院。1917年5月，粤人曾焕堂在北四川路虬江路口（今四川北路1408号）同庆戏院原址开设上海大戏院，这是由华商开办电影院的第一家。到30年代初，先后有上海演艺馆（今四川北路1800号永安电影院）、好莱坞大戏院（今乍浦路408号胜利电影院）、广东大剧院（今四川北路1552号群众剧场，该院兼映电影，经常演出粤剧，成为上海第一个粤剧演出中心，蜚声粤、港与海内外）、东和馆（今乍浦路341号解放剧场）等三十二家电影院、四十七家电影公司建立或迁入，虹口成为中国电影放映业的发祥地。
1921年，应修人（革命烈士）联合钱庄青年以共进会名义在北四川路克明路天寿里（今永明路内）开设上海通信图书馆，用通信方式借书，不受路途、经济、职务、时间等限制，旨在“使无产者有书看”。是为上海完全开放的公共图书馆之先声。1925年，上海商务印书馆虹口分店建在北四川路昆山花园路口（今新华书店），8月，廖陈云（即陈云）在此领导印书馆工人罢工，最后取得胜利。1926年，在北四川路851号由伍联德、周瘦鹃等人主编的良友图书印书公司创办，中国第一本大型综合性画报——《良友画报》创刊，以图片为主，配以文字说明，报道时事、政治、军事、经济、文化、社会生活等方面内容，雅俗共赏，广销国内外。1927年4月12日蒋介石发动反革命政变，从各地转移来沪的中国共产党党员潘汉年、阳翰笙、李一氓等人聚集虹口，团结郭沫若、郑伯奇等一批文化界进步人士，建立文化统一战线，在北四川路一带开设书店、组织社团、创办刊物，掀起左翼文化运动，对国民党查禁、取缔、迫害左翼文化进行合法斗争。是年10月，鲁迅寓居虹口，与郭沫若等一批进步人士建立统一战线。此后，春野书店创造出版部、南强书局、水沫书店等先后驻足北四川路。在虬江支路534号（今四川北路1413号）开设的新雅茶室（新雅粤菜馆的前身），曾是上海最早的文艺沙龙。一批出版商社、书店和刊物涌现于北四川路，给这个商业闹市抹上了一袭文化色彩和“革命、进步”的亮点。
随着北四川路水陆交通的发达，人口日益增加，大楼、公寓、新里弄的建造，形成一个高峰。1922年，跨越苏州河（吴淞口）的四川路桥改建竣工，沟通了北四川路与上海市中心区外滩的交通。英、日和华侨相继在北四川路投资建造楼房。1924年，矗立于四川路桥北堍西侧的上海邮政总局大厦落成，上海邮政管理总局迁入，大厦被改为邮政大厦，是上海邮政的象征。1927年至抗日战争前夕，北四川路上新建和重建的楼房如雨后春笋。其中有1927年建成的虹口大楼；1928年重建的长春公寓（原建于1921年，后被烧毁）；1929年竣工的中国银行上海分行公寓式大楼（原名中国银行大楼，后改称中行大楼）、狄恩威大楼（今溧阳大楼）；1930年前建成的川北大楼、大桥大楼；1931年由原大陆、中南、金城、盐业四家银行建成的虹口公寓（又称四行大楼）；1934年南海外华侨、港澳同胞为主投资的新亚酒店大楼；1935年，该路西侧的河滨大楼和海宁路的凯福大楼等竣工，市容日趋欧化。沿路两侧的新式里弄住宅亦陆续新建，如四川里、广寿里、安镇坊、大德里、永安里、永乐坊等。这些里弄住宅称为新式石库门里弄住宅，与老式石库门里弄住宅相比，住宅南原来三间两厢改为单开间与两间一厢形式，层数多为二三层，围墙高度降低，改善了通风，增加了采光。
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