秦始皇统一中国后，将浙东部分越人迁至皖南沿江一带，安徽地区经济有所发展。秦二世元年（前209），在蕲县（今宿州东南）大泽乡爆发了陈胜、吴广领导的农民起义。楚汉战争时，刘邦最终率汉军在垓下（今灵璧县南沱河北岸）围歼了楚军，项羽逃至乌江（今和县东北）自刎。
汉朝尤其是汉武帝时期重视江淮地区的农业开发，几次从浙江南部等地移民江淮地区。东汉时期，牛耕传人江淮地区并迅速得到推广，促进了农业生产发展。同时，手丁业、商业、矿业等也有了发展。文化方面异彩纷呈，特别是桓谭所著的《新论》，在中国哲学史上产生了较大影响；淮南王刘安组织撰写了《淮南子》，倡导黄老道家学说；汉末诞生了中国第一篇长篇叙事诗《孔雀东南飞》；华佗医术精湛，为中国一代名医。
三国时期，魏、吴两国在江淮之间争战几十年，江淮地区人口锐减，经济衰退。两国为了解决军粮问题，曹操在北方屯田，兴修水利；东吴在江南和江淮之间屯田，农业生产稍有发展。东晋时期，大量北方人南徙，被安置在江淮之问和江南地区，后实行侨民入籍当地的“土断”政策，促进了安徽地区经济发展。南北朝时期，因战乱大量北方人迁人安徽地区，带来了中原文化和农业生产技术，加速了安徽地区的农业开发。三国时期建安文学成为主流，形成了“建安风骨”，代表人物是曹操及其子曹丕、曹植。此外，“竹林七贤”之一的嵇康在哲学、文学、音乐等方面均颇有建树；东吴名将周瑜、东晋时期的桓伊，不仅是军事家，而且在音乐方面造诣颇深。
隋朝统一中国后，开通了大运河，沟通了东南与中原地区的水运。大运河流经淮北地区，促进了安徽地区农业和商业的发展。
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