杨坚在京城掌握了北周朝廷的军政大权，势必引起北周地方势力的不满和反对。杨坚认为相州(治所在今河北临漳县邺镇东)总管尉迟迥的地位和声望显赫，担心他另有企图，便派尉迟迥的儿子魏安公尉迟悖奉皇帝诏书，召他到京城长安参加会葬。壬子日，朝廷任命上柱国韦孝宽任相州总管。又任命小司徒叱列长义任相州刺史，令他首先到相州的治所邺城上任，韦孝宽接着也启程前往相州。
陈王宇文纯当时镇守齐州(治所在今山东济南市)，杨坚派门正上士崔彭征召宇文纯入朝。崔彭只带着两名随从，骑马赶至齐州传舍。崔彭派人召见宇文纯，宇文纯来到传舍，崔彭请陈王屏退左右随从，说有秘言相告。随从退出后，崔彭趁机将齐王捆绑起来，并大声宣布说：“陈王有罪，诏令征召入朝，左右不许轻举妄动！”
陈王的随从人员被惊杲了，无可奈何地从传舍走开。
六月，赵、陈、越、代、滕等五位藩王都接受征召令来到长安。
尉迟迥深知大丞相杨坚将危害北周王室，正在谋划发兵讨伐杨坚，韦孝宽到达朝歌(今河北淇县)，尉迟迥派部下大都督贺兰贵带着书信前往迎候。韦孝宽留下贺兰贵，在同他进行谈话时察言观色，怀疑情况有所变化，便声称有病，故意地慢慢前行；又派人到相州去寻医求药，秘密地观察动静。韦孝宽的侄子韦艺，时任魏郡(治所在今河南安阳市)太守，尉迟迥派他去迎接孝宽。孝宽向侄儿询问尉迟迥的所作所为，由于韦艺已同尉迟迥结成同党，因而不说实话。孝宽为此而大怒，准备杀掉韦艺。韦艺因为恐惧，便把尉迟迥的阴谋全部如实相告。韦孝宽带着韦艺向长安方向行走，每到一处驿站，便将其驿马驱散，并告诉驿站官员，说什么“蜀公尉迟迥将要到来，要赶快准备酒食。”尉迟迥当即派遣仪同大将军梁子康带领数百名骑兵追赶韦孝宽，当追兵每到一处驿站，全都摆上丰盛的菜肴，又找不到驿马，因而便迟延下来，未能及时追赶。韦孝宽和韦艺因此而幸免于难。
杨坚又命令候正破六韩裒到达尉迟迥那里传旨，秘密地传信给总管府长史晋昶，令他及早做好内应的准备。尉迟迥闻讯后，杀死晋昶和破六韩裒，召集文武官员和士民，登上北城楼发布命令：
“杨坚凭借着自己是皇后的父亲，挟持幼主以作威作福，谋反的形迹已经公开暴露，我身为国舅(宇文泰)的外甥，兼任将相的要职，先帝委任我镇守相州，本是想把维护朝廷安危的重任寄托于我，今日准备和你们一道集合忠义勇士，以匡扶国家，保护人民，大家以为如何？”
在场的众人都表示愿意听从命令。尉迟迥便自称大总管，禀承皇上旨意设置官府，统摄全州。当时，赵王宇文招应召入朝，留下小儿子在封国，尉迟迥便尊奉赵王来号令军民。
甲子日，杨坚调拔关中地区的军队，以韦孝宽为行军元帅，郧公粱士彦、乐安公元谐、化政公宇文忻、濮阳公宇文述、武乡公崔弘度、清河公杨素、陇西公李询等人，都被任命为行军总管，前往讨伐尉迟迥。
当初，周宣帝派计部中大夫杨尚希抚慰山东地区，杨到达相州时闻知周宣帝驾崩，与尉迟迥一起为宣帝发丧。杨尚希出来后对亲信们说：
“蜀公(尉迟迥)哭泣时并不悲哀，眼神不安，将会另有计谋。我若是不离开这里，恐怕要大难临头。”
于是，杨尚希抄小路逃出相州。待到天亮时尉迟迥才发觉，派兵追赶已来不及了。杨尚希回到长安，杨坚派他督率宗族亲兵3000人镇守潼关(今陕西潼关县北)。
不久，雍州牧、毕刺王宇文贤与五藩王一起谋杀杨坚。阴谋泄露后，杨坚杀死宇文贤及其三个儿子，掩盖了五位藩王参与阴谋的事实而不予追问，并且任命秦王宇文贽为大冢宰、杞公宇文椿为司徒。杨坚这种做法，完全是出于稳定局势的权宜之计。庚子日，任命柱国梁睿为益州(治所在今四川省成都市)总管。
北周的青州(治所在今山东益都)总管尉迟勤，是尉迟迥的弟弟的儿子，当初接受尉迟迥的上疏，上表送给朝廷，不久也追随尉迟迥。尉迟迥所统辖的相州(治所在今河北临漳县邺镇东)、卫州(治所在今河南汲县东)、黎州(治所在今河南浚县境)、洺州(治所在今河北永年)、贝州(治所在今河北清河西北)、赵州(治所在今河北隆尧东旧城)、冀州(治所在今河北冀县)、瀛洲(治所在今河北河间县)、沧州(治所在今河北盐山西南)等9州，尉迟勤所统辖的青州(治所在今山东益都)、齐州(治所在今山东济南市)、胶州(治所在今山东诸城)、光州(治所在今山东掖县)、莒州(治所在今山东沂水)等5州，都听从尉迟迥的调遣。拥有兵众数十万人。
当时，荣州(治所在今河南汜水)刺史邵公胄、申州(治所在今河南信阳)刺史李惠、东楚州(治所在今江苏宿迁县南)刺史费也利进、潼州(治所在今安徽泗县)刺史曹孝远，也都各自据有本州，响应尉迟迥。徐州总管司录席毗罗占据兖州(治所在今山东兖州东北)、前东平郡太守毕义绪占据兰陵(今山东枣庄市东南)，也都响应尉迟迥。怀县永桥镇(今河南武陟西南)的守将纥豆陵惠开城门向尉迟迥投降。尉迟迥派部下大将军石逊进攻建州(治所在今山西晋城东北)，建州刺史宇文弁带领全州投降。尉迟迥又派西道行台韩长业攻破潞州(治所在今山西长治市北)，活捉刺史赵威，任命潞州人郭子胜为刺史。纥豆陵惠率兵偷袭并攻克钜鹿(今河北邢台市东南)，于是进围恒州(治所在今河北石家庄市东北)，上大将军宇文威率兵进攻汴州(治所在今河南开封市)，莒州刺史乌丸泥等人统率青、齐二州的兵众围攻沂州(治所在今山东临沂西)。尉迟迥部下的大将军檀让统兵攻占曹州(治所在今山东曹县西北)、亳州(治所在今安徽毫县)，驻兵于梁郡(治所在今河南商丘南)。席毗罗的兵众号称8万，驻扎在蕃城(今山东滕县)，攻占了昌虑(今山东滕县东南)和下邑(今安徽砀山县)。李惠自申州出兵进攻永州(在今河南信阳北)，将永州攻克。
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