**章基础知识
**节药物基因组学概述
精准医疗是一种将个人基因、环境与生活方式的个体差异考虑在内的、新兴的疾病治疗和预防的方法。近年来随着人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）和国际人类基因组单体型图计划的开展和研究，尤其是精准医疗计划的提出和逐步推广，药物基因组学（pharmacogenomics）作为实现个体化给药的有效技术手段，相关的研究领域得到了迅猛发展，在这一过程中产生了越来越多的药物基因组生物标志物及其检测方法。
药物基因组学是研究基因如何影响个体对药物反应的学科。该领域结合了药理学（药物科学）和基因组学（对基因及其功能的研究），以开发可以根据个体的遗传基因组进行处方的有效、安全药物。药物基因组学可以为临床精准治疗提供丰富的信息。药物基因组学主要研究个体对药物响应（包括疗效和不良反应发生等）存在差异的基因多态性，涉及编码药物代谢酶、转运体、作用靶点等的多种基因，这些基因特性的变化可能影响体内药物浓度和（或）靶组织的药物敏感性。因此，对这些基因组生物标志物进行检测、分析有助于指导临床精准用药、预测药物不良反应的发生、指导新药研发与应用。
简单来说，药物基因组学主要研究基因多态性与药物响应个体差异之间的联系。通过分析编码药物作用靶点、代谢酶或转运体基因的多态性，与药物在人体内的过程、安全性和有效性的个体差异进行相关性分析，所得到的结果可以为制订、优化和调整药物治疗方案积累更多的科学证据。部分上市的新药仅限于特定基因型的适应证患者。
一、药物基因组学的相关概念
1.基因是遗传信息的基本单位，一般指位于染色体上编码一个特定功能产物（如蛋白质或RNA分子等）的一段核苷酸序列。人类基因通常由两个主要区域组成。一个是编码区（占基因组的5%），包括外显子和内含子。另一个是位于编码区上游或下游具有调控作用的侧翼序列，由启动子、增强子和终止子组成。人类基因组中有23对染色体，其中22对为常染色体，1对为性染色体。它们控制着个体的发育、生长、繁殖和代谢，并在疾病进展中发挥重要作用。
基因是生物体内遗传信息的基本单元，具备三个核心特性。一是自我复制能力：基因通过DNA上的编码序列（密码子）实现自身的精确复制，这一机制确保了细胞分裂时遗传信息的稳定传递。二是基因的表达：DNA内储存的遗传指令通过转录和翻译的生物学过程转换成功能性的RNA分子和蛋白质，这些蛋白质和RNA分子执行各种生命活动。三是基因的突变：基因序列中的微小变化，包括核苷酸的替换、插入或缺失，这些变化为物种的进化和遗传多样性提供了可能性。
2.基因型又称遗传型，是某一生物个体全部基因组合的总称，它反映生物体的遗传构成，即从双亲获得的全部基因的总和。据估计，人类的蛋白质编码基因有2万～2.5万个。因此，整个生物的基因型是无法表示的，遗传学中具体使用的基因型，往往是指某一性状的基因型。
3.基因多态性是指在一个生物种群中同时存在两个或两个以上不连续的突变和基因型。基因多态性是一种非常普遍的现象，特别是在人类中，基因的结构、表达和功能已被广泛研究。根据人类基因变异，基因多态性通常分为三类。
（1）DNA片段长度多态性（fragment length polymorphism，FLP）：即单个碱基的缺失、重复或插入，导致限制性内切酶位点和DNA片段长度的变化。它也被称为限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphisms，RFLP）。
（2）DNA重复序列多态性（repeat sequence polymorphism，RSP）：特别是短串联重复序列，是小卫星DNA和微卫星DNA。RSP主要表现为重复序列拷贝数的变化。
（3）单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）：是指单个核苷酸的分散差异，包括单个碱基的缺失和插入，但更常见的是单个碱基的取代，常出现在CG序列中。SNP是目前研究较多的多态性。
基因上的微小差异可能导致表型上的巨大差异，如身高、肤色、指纹、血型，甚至性格。特定基因的变异会影响人类对疾病的易感性和对药物的反应（如药代动力学、药效学和不良反应）。多态性的发生是多等位基因共同作用的结果。通常认为基因突变频率大于1%为多态性，否则为自然突变。
基因多态性的研究在临床医学、遗传学、预防医学和临床药学中广泛而深入。例如，SNP可导致药物代谢酶和转运体功能增强或不同程度的丧失，引起相关底物药物在体内的处置发生改变。在一定比例的个体中，受体的数量、结构和功能会发生变化，从而影响与靶蛋白的亲和力，*终影响药物的药理活性。一些决定药物活性的蛋白质和相关基因也会影响疾病的病理、生理变化。因此，如果药物治疗基于基因多态性，则可以满足个性化用药。
4.药物基因组学相关的生物标志物遗传变异引起的药物响应的个体间差异主要来自编码代谢酶、转运体和药物靶点的基因的多态性，这些基因的遗传变异可能会影响药物的体内药代动力学和药效学。
基因组学的生物标志物是一种可用于指示正常生物学过程、病理过程和（或）对治疗及其他干预措施响应性的、具有可测量的DNA或RNA特性的内源性物质。其中DNA的特性可包括但不仅限于SNP、短串联重复序列多态性、单倍型、DNA修饰如甲基化、核苷酸的插入/缺失、拷贝数变异，以及细胞遗传学重排如转位、重复、缺失或反转。RNA的特性包括但不仅限于RNA序列、RNA表达水平、RNA处理过程（如剪接和编辑）、微小RNA。药物基因组生物标志物的检测是临床实施个体化药物治疗的前提。
（1）药物代谢酶：药物代谢是一个化学过程，其中酶在催化一种化学物质转化为另一种化学物质的过程中起着至关重要的作用。酶的结构和浓度变化可能导致药物代谢的个体差异，这可能是由遗传因素决定的。大多数代谢酶具有临床显著的遗传变异。对于人类来说，外源性物质（即相对于机体的外来物质）的代谢分为两个阶段（相），受一种或多种药物代谢酶及其相应基因的调控。
1）Ⅰ相代谢（修饰）：通过氧化、还原或水解作用将极性基团（带电以产生静电相互作用）添加到亲脂性分子上，从而提高底物分子的水溶性。细胞色素P450酶（CYP450）是介导药物氧化、还原代谢反应的主要酶家族之一。其中，CYP3A4/5、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等几种同工酶的编码基因具有高度基因多态性，为药物基因组学研究的热点。
2）Ⅱ相代谢（结合）：Ⅰ相代谢后，有些化合物的亲水性仍不足以满足机体对排泄的要求，还需要进一步处理（Ⅱ相代谢）以形成易于排泄的Ⅱ相代谢物质。参与Ⅱ相代谢的药物代谢酶，主要是转移酶，它们在介导内源性物质和外源性物质如药物转化为更容易排泄的形式的过程中起着重要作用。主要的Ⅱ相代谢酶包括尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyl transferase，UGT）、硫嘌呤甲基转移酶（thiopurine S-methyltransferase，TPMT）和N乙酰基转移酶（N-acetyltransferase，NAT）。
（2）药物转运体：是一类位于细胞膜上的蛋白质，它们可以帮助药物分子穿过细胞膜，进入或离开细胞。这些转运体选择性地转运特定的药物或其他小分子。因此，它们在药物吸收、分布、代谢和排泄过程中起着关键作用。
药物转运体可以分为两大类。
1）ATP结合盒（ATP-binding cassette，ABC）转运体：这类转运体通过使用ATP的能量，将药物从细胞内泵出，因此也被称为“药物泵”。其中*著名的是P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp），它可以泵出许多不同类型的药物，导致多药耐药性。
2）溶质载体（solute carriers，SLC）转运体：这类转运体可以将药物从细胞外转运到细胞内，或者在细胞内部进行转运。例如，有机阴离子转运蛋白（OAT）和有机阳离子转运蛋白（OCT）是两类重要的SLC转运体，它们在肾脏和肝脏的药物排泄过程中起着重要作用。
药物转运体编码基因的遗传变异可能会改变对药物的吸收、分布、代谢和排泄的处置能力，从而影响药物的疗效和安全性。因此，药物基因组学研究中，药物转运体编码基因的多态性是一个重要的研究领域。
（3）药物靶点：大多数药物的靶点是蛋白质，包括受体、酶、转运蛋白及参与细胞生物学过程的蛋白质，如信号转导和细胞周期调节。与已报道的参与药物药代动力学过程的药物代谢酶和药物转运体编码基因相比，关于药物靶点相关的药物基因组学研究相对较少。尽管药物的靶点是一些特定的受体或酶，但其疗效通常与复杂路径上的几种不同蛋白质有关，路径中的任何一个环节都可能存在影响疗效的基因变异。目前的研究主要集中在关键药物靶点上。
二、药物基因组学的发展
药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展而来的，旨在通过研究基因组学和药物之间的相互作用，来实现个体化用药。
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