**章拉曼光谱技术在肿瘤筛查和早诊早治中的应用
**节 肿瘤概述
在国际肿瘤研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）的*新评估中，汇总了2022年全球185个国家和地区36种肿瘤的发病率及死亡率等相关数据，2022年新发肿瘤病例近2000万例，因肿瘤死亡人数达到970万。在2022年，肺部恶性肿瘤成为全球范围内*频繁诊断出的肿瘤类型，其新发病例数达到近250万，占全球肿瘤总发病例数的12.4%。紧随其后的是女性乳腺癌（占11.6%）、结直肠肿瘤（占9.6%）、前列腺肿瘤（占7.3%）及胃部肿瘤（占4.9%）。肺部肿瘤作为肿瘤致死的主要因素，据估计其死亡人数达到180万，占总肿瘤死亡人数的18.7%，紧随其后的是结直肠肿瘤（占9.3%）、肝部肿瘤（占7.8%）、女性乳腺癌（占6.9%）、胃部肿瘤（占6.8%）。在肿瘤的病例和死亡率方面，乳腺癌和肺部肿瘤分别位居女性和男性肿瘤疾病之*。根据人口统计学的预测模型分析，至2050年，肿瘤疾病的新增病例数预计将增至3500万例。在肿瘤学研究中，除甲状腺肿瘤之外，其余各类肿瘤的男女发病率之比均超过1。在死亡率方面，肿瘤作为第二大死因，紧随缺血性心脏病之后，共导致897万人死亡，然而，其有可能于2060年跃居为*要死因。在一般人群中，肺、肝和胃部肿瘤的死亡率*高。特别是，肺部恶性肿瘤是男性因肿瘤死亡的*要原因，而乳腺癌则是女性因肿瘤死亡的主要因素。前列腺肿瘤与甲状腺肿瘤的预后状况*为良好，相比之下，食管肿瘤、肝脏肿瘤，特别是胰腺肿瘤的预后则显著较差，其5年生存率普遍低于20%。在女性群体中，乳腺癌不仅是*为常见的肿瘤类型，也是导致肿瘤死亡的*要原因，紧随其后的是结直肠肿瘤与肺部恶性肿瘤，而宫颈癌的发病率与死亡率均位居第四位。对于45岁以下的患者而言，骨肉瘤、软组织肉瘤、年轻女性中的乳腺肿瘤、白血病/淋巴瘤、脑肿瘤及肾上腺皮质肿瘤是*为常见的肿瘤类型。然而，值得注意的是，*常诊断的肿瘤类型及导致肿瘤死亡的主要原因，在各国之间乃至每个国家内部均存在显著差异，这一状况受到经济发展水平及与之相关的社会因素和生活方式因素的影响。
肿瘤是一种由基因组或分子层面的变异而引发的异质性、多因素性疾病。这些变异导致细胞失控增殖，*终形成恶性肿瘤。肿瘤可能源于多种类型的细胞生理系统紊乱，其起源可能涉及分子、细胞、组织乃至器官水平上的连续性改变，进而影响整个有机体的生理功能。肿瘤研究应当更加聚焦于肿瘤的起源机制，而不仅仅是如何抑制其生长或诱导细胞凋亡。从进化论的视角来看，肿瘤的发展似乎是由一系列体细胞突变驱动，这些突变赋予了肿瘤细胞适应不断变化微环境的能力。肿瘤细胞的自发性突变所驱动的进化构成了药物和治疗方案抵抗的主要难题。肿瘤的特异性和多样性为理解相应的疾病及制定治疗策略带来了多重挑战。肿瘤细胞作为寄生于人体内的细胞，通过利用正常细胞的营养物质和代谢产物实现其增殖。它们掌握了劫持代谢途径的策略，并能够利用组织微环境，同时具备伪装能力，以规避免疫细胞的攻击。肿瘤细胞的遗传多样性和免疫逃逸机制使得其治疗面临更大的挑战。以往的研究已经涉及遗传学、分子生物学、生物化学、生物物理学、免疫学、基因组学、蛋白质组学、系统生物学及计算生物学等多种学科和技术方法。
尽管累积的证据揭示了系统化和针对性方法在肿瘤医学领域潜在的趋势，化疗依旧作为主要的治疗手段。研究旨在提升化疗药物的选择性、降低副作用、增强治疗效果，以及探索诸如靶向治疗、免疫治疗和个性化医疗等新兴治疗策略，对于提升肿瘤患者的生存率和生活质量具有至关重要的意义。抗肿瘤药物在发挥杀灭肿瘤细胞作用的同时，亦会对正常细胞造成损伤，引发多种不良反应。此外，肿瘤细胞可能发展出对药物的耐受性，从而导致治疗效果的降低。如何有效应对这些挑战，提升治疗的特异性和效率，已成为当前肿瘤治疗研究领域亟待解决的核心问题。化疗主要通过抑制肿瘤细胞的增殖和分裂过程来实现治疗效果。鉴于肿瘤细胞相较于正常细胞具有更高的分裂速率和生长速度，在生理上承受着更为显著的内源性压力，这使得药物能够以更快的速度和更高的效率对肿瘤细胞产生破坏作用。目前，肿瘤治疗领域正经历着从传统化疗和放疗向更为个性化和精确治疗模式转变。新兴的治疗方式如小分子靶向药物、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）、细胞疗法、基因疗法和糖基化修饰等，为肿瘤患者提供了更为精准的治疗选择，同时也带来了新的挑战和机遇。
小分子靶向药物治疗，通过针对肿瘤细胞特异性的信号转导途径或分子靶点进行抑制，以实现对肿瘤生长的抑制。该类药物通过识别并攻击肿瘤细胞的特异性分子标志物来发挥作用，从而降低对正常细胞的损伤。此方法在提升患者生存率方面展现出显著潜力。免疫治疗，已被证实能够调节机体免疫系统，特别是免疫检查点抑制疗法，通过阻断免疫系统中的抑制性信号通路，恢复并增强T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤能力，从而实现对肿瘤细胞的有效抗性。该疗法主要针对细胞毒性T细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen4，CTLA-4）、程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）和程序性死亡受体配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）等免疫检查点分子，已在多种肿瘤类型中显示出显著的疗效。
ADC是一种新兴的抗肿瘤治疗策略，其结合了单克隆抗体的靶向特异性与细胞毒性药物的杀伤效应。ADC由抗体、连接子和细胞毒性药物三个主要部分构成，通过抗体对肿瘤细胞表面特定抗原的特异性识别，实现细胞毒性药物至肿瘤细胞内部的精确递送，从而达到高效杀伤肿瘤细胞的目的，并显著降低对正常组织的毒副作用。
细胞治疗技术涵盖了嵌合抗原受体T（chimeric antigen receptor T，CAR-T）细胞疗法与肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-in.ltrating lymphocyte，TIL）疗法等多种策略，其核心在于通过遗传工程手段改造患者的免疫细胞，以实现对肿瘤细胞的特异性识别与攻击。CAR-T细胞疗法特指一种基因工程技术，该技术通过改造患者自身的T细胞，赋予其特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力，属于一种创新的免疫治疗手段。而TIL疗法则是一种利用患者自身免疫系统中的T细胞，针对肿瘤进行免疫攻击的治疗策略。该疗法的实施过程包括从肿瘤组织中分离TIL，随后在体外进行扩增与激活，*终将这些经过处理的细胞回输至患者体内，旨在增强患者的抗肿瘤免疫反应。
基因治疗技术通过运用基因编辑技术实现对基因序列的精确定位与修改，能够识别与细胞增殖、迁移、侵袭及化疗耐药性相关的基因。该技术不仅为肿瘤发生与发展的分子机制研究提供了理论基础，而且为肿瘤的精准医疗提供了便捷且高效的治疗手段。CRISPR/Cas9系统作为CRISPR/Cas（clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR associated proteins，成簇规律间隔短回文重复序列/CRISPR关联蛋白）技术中研究*为深入的一种，是一种在体内进行DNA切割的方法，通过修复或改变肿瘤细胞中的基因，实现治疗肿瘤的目的。
糖缀合物是哺乳动物细胞不可或缺的组成部分，其特性在于通过共价键将碳水化合物与其他关键生物分子（如蛋白质和脂质）紧密结合，通常呈现于细胞表层。在糖缀合物的三大类别中，蛋白聚糖与糖蛋白包含经由氨基酸残基与蛋白质骨架相连的聚糖，具体如通过天冬酰胺残基连接的N-聚糖和通过丝氨酸/苏氨酸残基连接的O-聚糖。在糖脂类化合物中，聚糖与脂质成分（包括甘油、聚异戊烯焦磷酸、脂肪酸酯或鞘脂）之间存在共价连接。糖缀合物与人类疾病之间存在密切的关联性，因此，它们被视为抗肿瘤创新药物、诊断方法及治疗方法开发的重要靶点。
肿瘤内异质性（intra-tumor heterogeneity，ITH）的临床评估，是提升临床肿瘤学发展水平的一项迫切需要解决的关键议题，它与肿瘤的进展、治疗耐受性及复发情况紧密相连。此现象与复杂的分子机制相互交织，涵盖空间与时间维度的多种表现，展现出高度的个体差异性。目前，有关ITH的报道大多仅限于克隆遗传进化的范畴，然而，ITH本身是一个极为复杂的问题，这主要是因为其涵盖多种不同来源，并呈现出多样化的模式。此外，药物分布的异质性亦已被证实与肿瘤治疗紧密相关。从形态学角度来看，同一肿瘤的不同区域可能会展现出各异的基因表达模式，如肿瘤的中央区域与外部边缘区域之间可能存在显著差异。在分子层面，ITH至少可以划分为两大类别：一类主要是克隆性ITH，这类ITH能够遗传给子细胞；另一类则是功能性非克隆性ITH，这类ITH不具备遗传给子细胞的能力。肿瘤的遗传克隆进化可能源于DNA的突变与拷贝数变异。在肿瘤学领域，基因启动子区域的甲基化、肿瘤DNA的广泛低甲基化、组蛋白的甲基化及去乙酰化过程均表现出高度的普遍性。肿瘤克隆基因组的不稳定性，以及它们与微环境之间的相互作用，共同促进了非克隆表型的功能可塑性，这一现象与广泛的自分泌和旁分泌相互作用所涉及的表型范围紧密相关。
ITH对治疗策略提出了个性化需求，而利用生物标志物指导治疗选择是实现精准医疗的关键。在肿瘤治疗领域，个体化治疗与精准医疗的重要性日益凸显。借助生物标志物的辅助，能够显著提升治疗效果并降低不良反应的发生率。肿瘤生物标志物在肿瘤的筛查、早期诊断、预后预测、复发检测及治疗效果监测中扮演着至关重要的角色。开发新型、高敏感性、高特异性及高准确性的肿瘤生物标志物，对于推动个性化医疗的发展及提升肿瘤患者的治疗效果具有显著意义。当前，分子生物学领域的先进技术，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学及CRISPR/Cas9基因编辑技术和高通量测序等，显著促进了肿瘤生物标志物的发现与检测进程。这些技术为肿瘤的早期诊断及靶向治疗策略的制定提供了新的视角和方法。肿瘤生物标志物可以分为多种类型，包括血液、尿液、粪便、唾液等体液或排泄物中的标志物，以及肿瘤组织中的标志物。传统的肿瘤生物标志物检测技术包括放射免疫分析（radioimmunoassay，RIA）等，现代技术如基于核酸标志物的液体活检、循环肿瘤细胞检测等，为肿瘤生物标志物的发现和检测提供了新的手段。肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）等在恶性胸腔积液、心包积液、脑转移等疾病中具有诊断价值，可用于辅助诊断和监测病情。
肿瘤干细胞（cancer stemcell，CSC）是一类具备自我更新能力、高致瘤性、分化潜能及高度耐药性的恶性肿瘤细胞群体。这些细胞在肿瘤的发生、进展、转移及治疗抵抗过程中扮演着关键角色，被认为是化疗抵抗和肿瘤复发的主要因素。CSC具备逃避包括靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成治疗在内的多种治疗策略的能力。CSC的鉴定与分离颇具挑战性，原因在于它们在肿瘤组织中的比例极低，并且表现出高度的异质性。此外，CSC能够通过多种机制实现治疗逃避，如通过缓慢的细胞周期进程、排出细胞毒性药物、抵抗氧化应激反应及增强DNA修复能力。CSC与免疫微环境之间的相互作用是其维持干细胞特性的关键机制之一。通过对CSC与免疫细胞间相互作用的干预或逆转免疫抑制性微环境，可以有效抑制CSC的免疫逃逸现象，为肿瘤免疫治疗策略的开发提供潜在途径。CSC不仅能够通过多种信号转导途径、基因调控及细胞间的相互作用来保持其干细胞特性，而且还可以通过促进分化治疗和微RNA（microRNA，miRNA）治疗进行精准靶向治疗。
循环肿瘤细胞（circulating tumorcell，CTC）特指那些从原发性或转移性肿瘤组织中脱离，并进入血液循环系统的肿瘤细胞。作为液体活检技术的关键组成部分，CTC检测通过分析血液样品，实现了对肿瘤相关生物标志物
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