《脑神经电刺激机制与调控》介绍有关脑神经电刺激的调控作用及其机制的研究。《脑神经电刺激机制与调控》分为上篇和下篇。上篇介绍神经电生理学的基本理论和实验方法，包括神经细胞膜的基本电特性、离子通道的数学模型(HH方程)、海马脑区的神经回路和电刺激诱发电位，以及大鼠在体实验方法和器材装置、神经电信号记录和处理方法、各种实验注意事项和经验等。下篇介绍电刺激的神经调控，主要包括大鼠海马脑区轴突高频电刺激的各种不同模式对于神经元单体、群体以及神经回路的调控作用。除了讲述正常生理状态下的电刺激响应之外，还介绍高频电刺激对于痫样放电的抑制等内容。

上篇理论基础与实验方法
　　第1章神经电生理学基础
　　神经系统在人和动物生命活动的调节和控制中起着主导作用，其结构和功能的基本单元是神经细胞，也称神经元。神经元细胞膜上所产生的电活动是实现神经系统功能的基础。人类对于生物电的认识以及相关理论和技术的不断发展，奠定了神经电生理学基础。
　　1.1电生理学及其相关技术的发展史简介
　　人类自古就对生物电现象有所感知(Wickens，2015)，古埃及的壁画曾经记载了尼罗河里的猫鱼可以产生强大的电。古人曾经利用鱼类产生的电来惩罚犯人，还用于治疗头痛等疾病。但是，当时人类并不了解“电”的本质是什么，更不了解生物电产生的机理，只能将生物电归结于神秘的幽灵现象。
　　直到1791年，意大利博洛尼亚大学(University of Boogna)的解剖学家和生理学家伽尔瓦尼(uigi Gavani，1737—1798)*次发表论文，报道了用金属弓接触蛙腿肌肉或者神经时可以引起蛙腿肌肉收缩的现象(Piccoino，1998)。他指出，这是储存于肌肉细胞内的电能被释放而产生的结果。这篇论文是生物电研究史上的重要里程碑。当时，他的发现立即轰动了学术界。著名意大利物理学家伏特(Aessandro Vota，1745—1827)对伽尔瓦尼的研究也非常感兴趣。但是，伏特对于蛙腿实验的现象提出了截然不同的解释。他认为，引起肌肉收缩的电流不是来自肌肉本身，而是源于两种不同金属与肌肉表面液体之间发生的反应，这种反应产生了电位差。于是，两位科学家之间发生了一场著名的争论。*终两人各自沿着不同的方向展开深人的研究，分别成为生物电的发现人和化学电池的发明人。他们的成就都离不开当时物理学领域电学的发展背景。有关当时科学的发展，以及两位科学家的学术之争及其演变过程的历史故事，有兴趣的读者可以查阅相关资料，如中译版《生物医学工程学概论(原书第3版）》一书12.2节“生物电的发展历史”（Endere et a.，2014)。
　　在此后二百多年发展历程中，随着电学的发展以及各种检测技术和测量仪器的不断发明，电生理学的研究不断推进，创立了一个又一个里程碑。在伽尔瓦尼发现生物电的年代，还没有仪器能够直接测量生物电。直到二十多年后才出现了电流计，并有科学家于1827年报道了利用这种电流计记录到的肌肉损伤处与完好处之间的电位差。又过了二十多年，在1849年，德国生理学家雷蒙德(Emi duBois-Reymond，1818—1896)成功记录到神经的静息电位和动作电位，成为电生理学的又一位奠基人。至于生物电究竟是怎样产生的这个问题，在距其发现一百多年后才略显端倪。1902年，德国科学家伯恩斯坦(Juius Bernstein，1839—1917)提出了生物电的细胞膜学说。他认为电位存在于细胞膜的两侧，并且与钾离子的膜通透性有关。随后，电生理学领域出现了一系列重大进展：20世纪20年代，美国科学家加塞(Herbert Spencer Gasser，1888—1963)和厄兰格(Joseph Eranger，1874—1965)用阴极射线管观察并研究了神经纤维上电位的传导，他们于1944年共同获得诺贝尔奖。20世纪40～50年代，英国科学家霍奇金(Aan oyd Hodgkin，1914—1998)和赫胥黎(Andrew Fieding Huxey，1917—2012)利用Coe和Marmont*创的电压钳技术，并利用华人留学生凌宁发明的玻璃管微电极技术，进行细胞内记录，研究了细胞膜上钾离子和钠离子通道的电导变化，建立了这两种离子通道的数学模型。同时期的澳大利亚科学家埃克尔斯(John Carew Ecces，1903—1997)发现了兴奋性和抑制性突触电位。埃克尔斯、霍奇金和赫胥黎三人共同获得了1963年诺贝尔生理学或医学奖。1976年，德国科学家耐尔(Erwin Neher，1944—)和萨克曼(Bert Sakmann，1942—)发明了膜片钳技术，为研究细胞膜离子通道提供了关键方法，并因此获得1991年诺贝尔奖。这些工作都是电生理学发展历程中的里程碑，展现了科学与技术两者之间相互促进、共同发展的成果，为电生理学的发展奠定了一系列理论基础和技术支持。至今，在大量实验研究和理论研究的推动下，人类对于细胞膜的组成、结构及其电特性等方面的了解越来越深人，建立了成熟的知识体系。
　　1.2细胞膜的基本电特性和膜电位
　　1.2.1细胞膜的基本电特性
　　神经细胞膜主要由脂质双分子层和膜蛋白组成，具有电阻和电容特性。
　　1.膜电阻
　　细胞膜脂质双分子层的电阻率非常大，可达1013～1015Q.cm。相比之下，膜两侧的细胞内液和外液的电阻率仅为60～800cm。膜的电阻率比其两侧的液体要大十几个数量级。而且，细胞膜电阻的大小不是固定不变的，它会随着跨膜电位和膜内外环境的变化而改变，与许多因素相关。在膜的静息和兴奋的不同状态下，神经细胞膜的膜电阻可相差好几个数量级。
　　与物理学的电阻定义相同，膜电阻Rm的定义是
　　(1-1)
　　式中，Pm为电阻率，是单位长度和单位截面积下的电阻值，其单位是n_cm;I为长度;S为截面积。若计算电流在细胞内外之间跨膜流动时的膜电阻(即跨膜电阻），那么，/就是细胞膜的厚度，S是膜面积。例如，计算细长的神经元轴突上的膜电阻时，是轴突膜的厚度，S是包裹轴突的长柱形表面的膜面积。除了膜电阻之外，神经元其他组成结构也存在电阻，且计算公式相同。例如，计算电流沿神经元轴突内流动时的轴浆电阻时，是轴突的长度，S则是轴突的横截面积。可见，在计算神经元各种组成结构的电阻时，长度和截面的定义各不相同，取决于电流流经的路径。
　　膜电阻Rm的倒数是膜电导Gm(或gm)，其单位是S。细胞膜对于某种带电离子的通透性常用该离子的电导来表示。
　　2.膜电容
　　细胞膜的脂质双分子层的电导很小，几乎是绝缘体，就像电容器的介质层。而分布在脂质层两侧的细胞内液和外液是富含离子的电解质溶液，就像电容器的两个极板。这样，内液、外液和脂质层组成的结构，就像两片“平行导电极板”中间夹了一层极薄的绝缘介质层，构成了一个电容器，使得细胞膜具有电容特性。
　　平行板电容器的电容正比于介质层的介电常数，也正比于极板的面积，但与两极板之间的距离成反比。细胞膜的电容也是如此，常用单位面积的电容来表示，称为比电容，其定义为
　　(1-2)
　　式中，已为膜的比电容；Sm为膜的介电常数；为膜的脂质双分子层的厚度。细胞膜的介电常数很大，约为3～5，甚至大于制作普通电容器常用的聚丙烯塑料薄膜的介电常数(约2.25)，而细胞膜的厚度仅为5～10nm，因此，膜电容较大，其比电容约为WF/cm2。膜的dm数值比较稳定，无论在膜的静息状态，还是兴奋状态，Cm变化不大。并且，不同种类细胞膜的比电容数值也相似。
　　细胞膜的跨膜电位发生变化时，会在膜电容上产生充电或者放电电流。这种电容电流会干扰细胞膜上离子通道电流的测量。利用电压钳技术固定跨膜电位，消除膜电容电流之后，才能准确地测得流经细胞膜上离子通道的电流。霍奇金和赫胥黎两位科学家在建立著名的细胞膜离子通道的数学模型时，就采用了电压钳技术，详见1.3节。注：跨膜电位简称为膜电位或膜电压。
　　膜电容的存在使得膜电位无法产生突变。如果施加突变性的电刺激，膜电位的变化总是需要经历一个暂态过程才能到达稳态。暂态过程持续时间的长短可以用时间常数来描述。
　　3.细胞膜的时间常数
　　静息状态的细胞膜可以用膜电阻和膜电容并联的简化RC等效电路来模拟(图1-1(a))。如图1-1(b)所示，将尖端极细的2根玻璃管微电极插人细胞膜内。一根作为刺激电极，施加方波电流。另一根作为测量电极，与放大器相连，测量膜电位。假设施加的方波电流持续时间足够长，大于膜电容的充电时间。在方波电流上升和下降的突变时刻(图1-1(c)上图），由于膜电容的充电和放电效应，膜电位不会突变，而是随时间按指数上升和下降至稳态值(图1-1(c)下图）。这个暂态变化过程的快慢可用下述时间常数来描述。
　　图1-1细胞膜的等效电路和膜电位测量
　　若在时间时在细胞膜内外之间施加幅值为Jm的小强度阶跃电流(即不诱发动作电位的阈下刺激），设AFW为t时刻膜电位与静息电位之差，那么，外加的Jm通过细胞膜时，分为电容电流Ic和电阻电流Jr(图1-1(a)和(c))，由基尔霍夫电流定律可得
　　(1-3)
　　求解此微分方程可得

目录
前言
变量符号表
上篇 理论基础与实验方法
第1章 神经电生理学基础 3
1.1 电生理学及其相关技术的发展史简介 3
1.2 细胞膜的基本电特性和膜电位 4
1.2.1 细胞膜的基本电特性 4
1.2.2 细胞膜的静息电位和动作电位 14
1.3 细胞膜离子通道的理论模型 17
1.3.1 利用电压钳技术的枪乌贼轴突实验 17
1.3.2 离子通道模型的建立 20
1.3.3 离子通道模型的仿真示例 28
1.4 神经电刺激 33
1.4.1 胞内刺激与胞外刺激 33
1.4.2 电压型刺激和电流型刺激 36
1.4.3 单极与双极刺激 37
1.4.4 电刺激的安全性 37
1.5 本章小结 39
第2章 神经回路和电刺激诱发电位 41
2.1 神经系统概述 41
2.1.1 神经系统和神经元 41
2.1.2 神经元之间的突触连接和突触电位 42
2.1.3 神经元的信息整合机制 44
2.2 大鼠海马体的结构和兴奋性连接通路 48
2.2.1 海马体的结构和主要兴奋性通路 48
2.2.2 海马区电脉冲刺激诱发的电位及其特点 50
2.3 大鼠海马CA1区的局部抑制性回路及其作用 52
2.3.1 海马CA1区锥体神经元顺向激活时抑制回路的作用 52
2.3.2 锥体神经元逆向激活时抑制回路的作用 57
2.3.3 利用顺向和逆向的配对脉冲刺激分析前馈和反馈两种抑制成分 58
2.3.4 海马CA3区双脉冲刺激的响应 62
2.4 本章小结 67
第3章 在体大鼠脑神经电生理实验方法和器材 69
3.1 大鼠实验手术 69
3.1.1 大鼠脑立体定位仪及其使用 69
3.1.2 手术方法 71
3.1.3 操作臂和电极的放置 72
3.1.4 麻醉和安乐死 73
3.2 实验注意事项和经验 74
3.2.1 电极在脑表面入针点的定位坐标计算 74
3.2.2 手动和电动微操作器的使用 75
3.2.3 电极定位准确性的判定和实验后的简易检查方法 77
3.3 暴露海马的在体实验方法及其应用 83
3.4 微电极及其应用 87
3.4.1 记录电极 87
3.4.2 刺激电极和电刺激的安全性 90
3.5 实验装置 95
3.5.1 放大器和记录仪 96
3.5.2 放大器的使用和注意事项 98
3.5.3 PowerLab记录仪及其软件LabChart的使用和注意事项 105
3.5.4 电刺激器 112
3.5.5 利用LabVIEW控制的电刺激系统 116
3.5.6 闭环式电刺激的实现 119
3.6 本章小结 122
第4章 神经电信号记录和处理方法 123
4.1 神经元锋电位的记录、检测和分析 123
4.1.1 利用叠加平均获取宽频带无噪声锋电位波形 126
4.1.2 信号频带的选择对于锋电位波形的影响 129
4.1.3 模数转换对于锋电位波形的影响 134
4.1.4 神经元锋电位的检测和分类 135
4.1.5 窗口法锋电位检测算法示例 145
4.1.6 一种四通道锋电位检测和分类算法 147
4.2 神经元放电序列的分析方法 151
4.2.1 神经元放电序列的脉冲间隔直方图 151
4.2.2 神经元放电序列的自相关直方图 152
4.2.3 神经元放电序列的互相关直方图 153
4.2.4 外界刺激诱发的神经元放电分析 156
4.3 频谱分析及其应用 161
4.3.1 周期图频谱分析法的基本原理 161
4.3.2 LabChart软件的频谱分析功能 164
4.4 电流源密度分析法 167
4.5 电刺激伪迹及其消除方法 169
4.5.1 正弦波电刺激伪迹及其消除方法 170
4.5.2 高频脉冲电刺激期间的伪迹及其消除方法 172
4.6 本章小结 178
下篇 轴突电刺激的神经调控作用
第5章 神经元对于轴突高频电脉冲刺激的响应 181
5.1 概述 181
5.2 持续高频脉冲刺激诱导的轴突阻滞 185
5.2.1 大鼠海马CA1区锥体神经元对于其轴突上逆向高频刺激的响应 185
5.2.2 高频脉冲刺激延长轴突的不应期 192
5.2.3 锥体神经元轴突高频电刺激对于胞体的影响 199
5.2.4 轴突高频刺激对于神经元兴奋性的影响 201
5.2.5 轴突高频刺激诱发的锥体神经元“簇状”放电 203
5.3 轴突高频刺激诱导的顺向兴奋对于下游神经元的作用 207
5.3.1 轴突高频刺激无法持续诱发下游突触后神经元群体的同步放电 208
5.3.2 轴突高频刺激期间下游突触后神经元的非同步活动 211
5.3.3 较高频率的轴突刺激诱发的神经元放电更具随机性 218
5.4 海马CA1区传出纤维轴突上的高频刺激兴奋中间神经元 222
5.5 本章小结 229
第6章 神经元对于时变参数脉冲刺激的响应 232
6.1 渐变频率和渐变强度的刺激改变起始响应 232
6.1.1 强度递增的刺激模式 233
6.1.2 强度递增与变频率相结合的刺激模式 235
6.2 双参数脉冲交替刺激下神经元的非线性分岔响应 238
6.2.1 双间隔交替的A-HFS期间APS幅值的分岔 238
6.2.2 双强度交替的A-HFS期间APS幅值的分岔 245
6.2.3 相似APS序列下的不同神经元状态 246
6.2.4 神经元群体分岔响应的机制分析 248
6.3 恒频刺激序列中插删脉冲引起的神经元响应变化 249
6.3.1 A-HFS期间删除或插入脉冲引起的APS变化 249
6.3.2 O-HFS期间插入脉冲诱发的OPS 253
6.3.3 神经元群体对于高频刺激期间插删脉冲响应的机制分析 256
6.4 随机时变脉冲间隔的刺激作用及其机制 258
6.4.1 随机变频脉冲逆向刺激诱导的神经元群体响应 258
6.4.2 随机变频脉冲顺向刺激诱导的神经元群体响应 270
6.5 本章小结 275
第7章 两种极性电脉冲在高频刺激期间的激活作用 277
7.1 两种极性单相脉冲交替的A-HFS期间各脉冲的激活作用 278
7.1.1 单相负正脉冲交替的A-HFS稳态期正脉冲的作用 278
7.1.2 两种极性脉冲各自激活不同的神经元子群 284
7.1.3 仅正脉冲能够激活原本两种极性脉冲均可激活的神经元 286
7.2 单相负正脉冲交替刺激期间轴突活动的仿真研究 289
7.3 两种极性单相脉冲交替的O-HFS期间下游神经元的响应 295
7.4 本章小结 298
第8章 高频电脉冲刺激抑制神经元的痫样放电 300
8.1 持续的轴突高频刺激对于神经元群体放电的去同步调控 301
8.2 高频刺激抑制4-氨基吡啶诱导的痫样棘波 304
8.3 正弦波刺激抑制4-氨基吡啶诱导的痫样棘波 309
8.4 短时高频刺激抑制印防己毒素诱导的痫样棘波 311
8.5 本章小结 314
第9章 基于轴突的脑神经电刺激调控(总结与展望) 319
9.1 深部脑刺激中轴突的活动具有重要作用 319
9.2 轴突上高频脉冲刺激诱导的间歇性阻滞及其产生的效应 320
9.2.1 轴突阻滞及其效应 320
9.2.2 轴突阻滞状态下刺激的多样化作用 323
9.2.3 有关本书采用的脑神经电刺激研究的实验方法 324
9.3 脑神经电刺激的应用及其前景展望 325
9.3.1 高频刺激的长时效应和闭环刺激 325
9.3.2 深部脑刺激与脑机接口 328
参考文献 329
附录 357
缩略词 362