实验动物应用于人类医学研究的前提是其生理结构和功能与人类具有相似性，然而相似并非完全相同。比较医学研究的重点就是识别动物在模拟人类疾病过程中表现出的相同点和不同点，对其中与人类疾病发生的相同点加以利用，不同点加以区别进而改进。
　　《比较免疫学》的主要内容是比较人类和实验动物的免疫系统异同。*先，从物种进化的角度对免疫系统的发生、发展进行总结，对细胞因子、细胞表面分子等免疫相关分子进行了物种间的比较；其次，针对固有免疫、适应性免疫，以及特殊的黏膜免疫进行了比较，结合自身免疫疾病、肿瘤和神经系统疾病的免疫学研究进行了比较分析；*后，介绍了实验动物的人源化技术，使其免疫系统更适于人类疾病的比较医学研究。

**章 绪 论
　　医学中利用实验动物模型来模拟人类疾病，这是基于对人类和实验动物在生理、病理等结构与功能过程的比较。而对免疫系统在疾病发生、发展过程中机体的免疫应答的理解，也需要进行比较，以形成准确的认知。在绪论章节，我们*先要了解比较免疫学的概念，然后简要介绍本学科的主要内容。
　　**节 比较免疫学的概念
　　一、免疫的范畴
　　免疫的英文“immunity”一词来源于拉丁语immunitas，其词源原意为古罗马元老院的元老有免除赋税劳役的特权。该词汇后用于表明人或动物在从某种病原体感染中恢复，或接种了某种病原体的疫苗后，可以不再受到相同的病原体感染而免于患病。免疫的核心概念，*初在于对生命体抗感染免疫的认识。
　　（一）免疫防御和感染性疾病
　　人和高等动物个体的生存环境中存在着各类微生物，其个体内部也寄生着大量的微生物。一旦体外致病性微生物侵入机体，它们将在体内快速繁殖，这对于动物或是人类个体而言无疑是有害的。如何识别并清除这些外来的病原微生物，降低其对机体的影响呢？生命体进化出一系列的免疫应答机制，包括从低等生物物种起就存在的固有免疫应答，以及在高等生物物种才出现的适应性免疫应答。从这个意义上讲，免疫的功能是防御。一旦病原微生物入侵得不到控制，就可能导致感染性疾病的发生。
　　（二）免疫监视和肿瘤性疾病
　　除了外源微生物以外，人或者动物体内，各类细胞时刻都在进行着新陈代谢。一些衰老的或者执行完任务的细胞光荣退休，会进入程序性死亡途径，即凋亡；有些细胞发生各种病变，会提前出现非正常的死亡；还有些细胞的遗传物质发生了突变，这些突变的积累，将导致细胞的恶性转化，生长失控，而形成人或者动物的肿瘤。免疫系统也进化出了对这些自身的非正常死亡、处于应激状态或者发生癌变的细胞的监视能力，能清除非正常死亡细胞，识别那些发生癌变的细胞，通过免疫应答对其进行控制。
　　（三）免疫自稳和免疫性疾病
　　免疫系统负责防御外来微生物的入侵，同时负责监察自体系统的稳定性。但是并非所有的免疫应答对机体都起保护作用。例如，免疫系统在识别的环节如果出现差错，未能很好地区分自我和非我，对自身正常的组织和细胞产生了免疫应答，就会形成组织损伤。这种情况下，人体或动物表现出的就是自身免疫疾病，如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。而当机体受到某些抗原刺激时，出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常免疫应答，会导致超敏反应。免疫耐受与免疫调节是免疫的重要功能之一，对维持机体内环境的稳定至关重要。
　　因此一般意义上，免疫的意义在于以下三个方面：一是免疫防御（immune defense），人和动物的免疫系统可以识别并清除外界病原体的入侵；二是免疫监视（immune surveillance），免疫系统及时发现并清除体内出现的基因突变的异常细胞；三是免疫内环境稳定（immune homeostasis），免疫系统会通过自身免疫耐受和多种免疫调节机制，控制免疫内环境的稳定。
　　（四）免疫识别
　　达尔文在19 世纪提出了生物的进化论，认为生物均是从*初的单细胞生物进化而来的。从单细胞到多细胞，从简单到复杂，从水生到陆生，被看作生命科学研究的基本规律。所有生物均有进化上的亲缘关系，所有生物的基本特性也是相似的。那么，什么是生命的基本特征呢？从热力学的角度来说，生命是有序的。为了自身的有序性，需要区分自我与非我，将有序的生命来对抗无序化的自然规律（图1-1）。因此生物要对外界进行识别，这是免疫的**个意义，免疫识别。
　　图1-1 草履虫的免疫
　　免疫识别是生命的重要功能。生命个体中细胞与细胞外基质、细胞与细胞之间的信息交流存在着复杂的途径，各类配体与其相应受体的识别是主要的手段。各类病原微生物表面多存在一些具有相似性的分子模式，这些病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）可以被存在于各类固有免疫细胞表面的各类识别受体识别，进而激发后续的免疫应答。而免疫细胞之间也是通过抗原的识别、抗原提呈来开启免疫细胞的活化过程。
　　免疫识别本身可以有三种基本形式，前面所表示的机体对PAMP 的识别是模式识别，识别外来微生物中共有的部分，这种识别是非特异的。在机体内还有另外两种情况：**种是机体所有的细胞表面均存在主要组织相容性复合体（MHC）分子，机体内的自然杀伤（natural killer，NK）细胞可以识别自身健康细胞表面的MHC I 类分子，而异常细胞的MHC I 类分子一旦缺失，就会引发NK 细胞对异常细胞的杀伤，这里NK 细胞的识别是一种缺失识别；第二种为免疫反应中T、B 细胞的特异性识别（图1-2）。
　　（五）免疫应答
　　参与机体免疫反应的各类器官、组织、细胞通过多种复杂的途径参与免疫应答。我们以抗感染免疫为例进行简单阐述。
　　参与固有免疫的各类因素并不需要抗原激发就已经存在，在感染进程中此类成分反应快速，依靠病原模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）对PAMP 快速识别。例如，许多革兰氏阴性菌细胞壁成分脂多糖（LPS），可被巨噬细胞和树突状细胞等细胞表面的Toll 样受体4（TLR-4）识别，从而产生固有免疫应答。在早期相已活跃的细胞包括巨噬细胞等吞噬细胞、NK 细胞、自然杀伤T（NKT）细胞等。发生效应的分子包括抑菌/杀菌物质、补体，以及各类炎症因子。
　　特异性免疫应答主要是指机体内T、B 细胞接受“非己”的抗原物质刺激后自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应，包括产生特异性的抗体进行体液免疫应答；产生杀伤性T 细胞，进行细胞免疫应答；产生各类辅助性T 细胞（Th 细胞），一方面促进体液免疫和细胞免疫，另一方面调节性T 细胞（Treg 细胞）也会控制免疫应答的强度。与固有免疫相比，适应性免疫具有特异性和记忆性。__
　　图1-2 免疫识别
　　（六）免疫调节
　　免疫应答的后一阶段为免疫调节。在免疫应答的后期，当病原体被清除后，一系列免疫调节机制使免疫应答及时消退，同时部分细胞获得免疫记忆。免疫应答的结果可表现为炎症反应。炎症反应是把双刃剑。一方面，适当的炎症反应促进免疫保护作用；另一方面，当免疫应答的水平过高或过低，或针对自身的免疫耐受被打破，或免疫调节功能发生紊乱，此时出现的炎症反应可导致免疫相关疾病的发生。此类相关疾病的种类非常多，如感染性疾病、超敏反应、免疫缺陷病、自身免疫疾病，以及移植排斥反应等均属于免疫相关疾病。
　　二、免疫学的比较医学研究史
　　免疫学的学科发展历史从1796 年英国乡村医生爱德华?詹纳（Edward Jenner）为人接种牛痘预防天花开始，已经走过了200 多年的历程。人们对免疫学的认识一方面来自人类的临床医学实践，而更多的信息来自动物，包括农业畜牧业的家畜、宠物以及后来的实验动物。可以说，人类与动物的比较医学研究贯穿了免疫学的整个发展史。
　　（一）天花与牛痘
　　天花是一类由天花病毒感染引起的传染病，曾在历史上造成了严重的危害。*初人们发现患病的人一旦痊愈后，不会再次得天花。尽管人们不明白其中原因，但是早在12 世纪的中国，有经验的医生就已经将患病个体的痂皮接种给婴儿，大大降低了该疾病的死亡率。这一做法随后也传到了欧洲。在欧洲，牛痘自9 世纪暴发性流行，人们发现牛的症状类似天花患者。人们猜想，采用人类天花的处理方式来处理牛痘可能也有效。实践证明，接种过的牛对此病产生了抵抗力。
　　人们还发现，牛的疾病也可以传染给人类，经常接触牛的挤奶工人患了牛痘以后，患天花的概率很低。1796 年英国医生爱德华?詹纳开始为人接种牛痘预防天花。在当时，人们虽然还不理解这种接种技术的原理，但是其有效性促使人类将这种做法继续推广。绵羊接种绵羊痘，使绵羊种群得到保护。但是并非所有的类似尝试都获得了成功，犬接种牛痘，在面对犬瘟热时却没有保护力。这说明动物免疫系统或致病原是存在差异的。
　　（二）禽霍乱减毒活疫苗
　　1879 年法国的路易?巴斯德（Louis Pasteur）研究由多杀巴斯德菌（Pasteurella multocida）引起的禽霍乱。一次使用老化的细菌培养物感染鸡时，动物没有发病。当时巴斯德出于节省的目的保留了这些鸡用于后续实验。但再次接种足以杀死动物的新鲜多杀巴斯德菌培养物时，这些鸡意外地存活了下来。巴斯德猜想这一现象可能与用牛痘接种预防天花有相似性，给人或者动物接种低毒力的微生物菌（毒）株不会导致疾病，但却能引起免疫应答，这种免疫应答可保护动物抵抗再次高毒力的相同或相近微生物毒株的感染。
　　巴斯德继续研究炭疽和狂犬病。他用高温培养炭疽杆菌（Bacillus anthracis），发现细菌的毒力丧失，免疫绵羊后动物不发病，但是却可以抵抗有毒炭疽杆菌的感染。巴斯德将感染狂犬病死亡家兔的脊髓干燥后制成疫苗，接种动物，动物也可以获得针对狂犬病的免疫力。
　　巴斯德使用的是减毒活疫苗，类似的研究还有美国的丹尼尔?沙门（Daniel Salmon）和西奥博尔德?史密斯（Theobald Smith），他们证明使用加热灭活的肠炎沙门菌接种猪，能够保护猪抵抗此类病原引起的疫病。
　　除此之外，德国的埃米尔?冯?贝林（Emil von Behring）和北里柴三郎（Shibaaabisso Kitanato）证明破伤风梭菌培养物的滤液能保护动物抵抗破伤风。
　　1890 年，贝林和北里柴三郎将白喉外毒素接种动物，制备得到了白喉抗血清，其中含有一种能中和白喉外毒素的物质，当时被称为抗毒素。现在我们知道那是中和抗体。用白喉抗血清进行儿童疾病的治疗被证实是有效的。因此在1901 年贝林获得了**届诺贝尔生理学或医学奖。随后人们发现了大量的具有抗原性的物质。这些抗原接种后会得到不同的抗体。
　　巴斯德等科学家利用动物进行了大量的科学实验，揭开了现代免疫学的一角，将经验的免疫手段引向了的免疫学的科学发展阶段。
　　（三）克隆选择学说
　　不同的高等动物个体存在不同的血型，如人类的ABO 血型系统。现在我们知道不同的血型是由于红细胞表面糖蛋白糖链末端寡糖结构的不同造成的。一个个体存在一类血型抗原，其体内不会存在其相应的抗体。但不同个体间由于血型抗原存在差异，在输血时，血液中的抗体就会识别这些差异抗原，造成凝血。1945 年雷?欧文（Ray Owen）在研究异卵双生、胚胎融合的小牛时发现，双生小牛体内存在两种血型的红细胞，但却没有引起免疫反应。1953 年英国免疫学家彼得?梅达沃（Peter Medawar）进行了小鼠皮肤移植实验。小鼠进行皮肤移植时，不同品系来源的皮肤移植物将被排斥。如果新生小鼠（或胚胎期）接受另外品系小鼠的脾细胞，此小鼠成年可以接受该品系小鼠的皮肤移植物，不出现免疫排斥。因此，科学家猜想，动物胚胎期或新生期接触的抗原，可导致动物产生该类抗原的免疫耐受，动物成年后对该类抗原不应答。
　　基于对天然免疫耐受和人工诱导耐受现象的分析，1957 年澳大利亚免疫学家弗兰克?麦克法兰?伯内特（Frank Macfarlane Burnet）提出了克隆选择假说（clonal selection theory）。该假说认为机体所有的免疫细胞是由识别不同抗原的细胞克隆组成的，每一种克隆表达相同的特异性受体。淋巴细胞识别抗原的多样性是在机体接触抗原之前就已经存在的，生物经过长期进化获得了这种多样性。机体自身的组织抗原，以及在胚胎期和新生时期接触的抗原物质被相应的免疫细胞克隆所识别，其结果是此类细胞被消除，*终表现为对此类抗原物质的耐受。而之后再接触到的抗原物质，可以在免疫细胞克隆库中激活能识别这类抗原的淋巴细胞克隆，使其克隆活化增殖，产生相应的免疫应答。人们对免疫耐受的认识，也是基于大量动物

目录
**章绪论1
**节比较免疫学的概念1
一、免疫的范畴1
二、免疫学的比较医学研究史3
三、进化医学、比较医学理论在免疫学中的应用5
四、比较免疫学研究的意义——小鼠研究的陷阱6
第二节比较免疫学的研究内容7
一、免疫系统的进化7
二、免疫器官、组织、细胞、分子的比较研究7
三、固有免疫、适应性免疫，以及特殊部位黏膜免疫的比较7
四、各类疾病的比较免疫学8
五、实验动物的人源化9
参考文献9
第二章免疫系统的进化10
**节无脊椎动物免疫系统的进化10
一、单细胞原生动物的免疫防御功能10
二、多细胞无脊椎动物的免疫防御机能10
第二节脊椎动物免疫系统的进化11
一、无颌类脊椎动物的免疫系统及免疫机制11
二、鱼类免疫系统的进化13
三、两栖和爬行动物免疫系统的进化15
四、鸟类免疫系统的进化17
五、哺乳动物免疫系统的进化17
参考文献19
第三章免疫组织和免疫器官的比较20
**节免疫组织20
一、初级淋巴组织20
二、次级淋巴组织20
第二节免疫器官21
一、初级免疫器官21
二、次级免疫器官27
第三节实验动物胎盘结构类型与母源抗体转移关系35
一、实验动物胎盘屏障和母源抗体的转移特点比较35
二、实验动物母子间抗体的移行特点比较36
三、动物母源抗体转移中呈现选择作用的组织特点比较36
第四节实验动物肺脏的比较免疫学38
一、实验动物肺脏结构和细胞多样性的比较38
二、实验动物肺脏重要分泌成分的比较39
三、实验动物肺脏的抗感染免疫41
参考文献44
第四章免疫分子的比较医学46
**节补体系统的比较免疫学46
一、补体系统概述46
二、补体系统活化的三种途径46
三、补体系统活化产生的主要免疫功能50
四、补体系统三个活化途径调控的比较51
五、总结53
第二节细胞因子的比较54
一、细胞因子及其受体概论54
二、细胞因子及其受体的比较58
三、细胞因子与临床70
第三节细胞表面分子的比较71
一、白细胞分化抗原71
二、黏附分子77
第四节MHC的比较81
一、MHC的组成和遗传特性81
二、MHC分子85
三、MHC分子与抗原肽的结合87
四、MHC在医学上的意义89
参考文献90
第五章固有免疫系统和固有免疫应答的比较免疫学92
**节固有免疫应答概述92
一、固有免疫系统的组成92
二、固有免疫应答的过程94
第二节固有免疫系统的比较研究97
一、TLR的差异98
二、细胞因子及其受体功能的差异98
三、趋化因子系统的差异99
四、黏附分子的差异99
五、γδT细胞的差异99
参考文献101
第六章适应性免疫系统和适应性免疫应答的比较免疫学102
**节T细胞与细胞免疫概述102
一、T细胞发育102
二、T细胞亚型103
三、T细胞介导的细胞免疫应答105
第二节B细胞与体液免疫应答概述106
一、B细胞发育106
二、B细胞介导的体液免疫应答过程107
三、体液免疫应答的效应机制107
第三节适应性免疫系统的比较研究108
一、T、B细胞发育过程中关键分子突变的效应差别108
二、T细胞活化和极化应答的差别108
三、T细胞协同刺激分子的差别109
四、T细胞稳态和归巢的差别109
五、B细胞亚群及不同阶段表面分子的差别109
六、IL-17+T细胞的差别110
七、黏膜相关T细胞的差别111
八、滤泡辅助性T细胞的差别112
九、类风湿关节炎相关T细胞的功能差别113
参考文献114
第七章黏膜免疫系统的比较116
**节黏膜免疫概论116
一、黏膜免疫系统的组成116
二、黏膜免疫的一般特征117
第二节消化道黏膜免疫系统117
一、肠黏膜上皮细胞118
二、肠相关淋巴组织118
第三节呼吸道黏膜免疫系统119
一、鼻咽相关淋巴组织119
二、支气管相关淋巴组织120
第四节结膜和泌尿生殖道黏膜免疫系统121
一、结膜相关淋巴组织121
二、泌尿生殖道相关淋巴组织121
第五节黏膜免疫应答及调控122
一、黏膜固有免疫应答122
二、黏膜适应性免疫应答123
三、黏膜免疫应答的调节性T细胞调控125
第六节黏膜免疫系统与疾病126
第七节黏膜免疫系统比较的小结与展望126
参考文献127
第八章免疫系统疾病的比较医学研究129
**节自身免疫疾病的比较免疫学129
一、风湿免疫病概述129
二、系统性红斑狼疮实验动物模型131
三、实验动物在类风湿关节炎研究中的应用136
四、存在的问题与展望143
第二节过敏性疾病哮喘的比较医学研究144
一、过敏性哮喘简述144
二、哮喘疾病研究的动物模型144
三、过敏性哮喘的小鼠模型145
四、过敏性哮喘免疫机制的比较医学研究146
五、小鼠过敏性哮喘动物模型研究的局限性153
参考文献153
第九章肿瘤比较免疫155
**节肿瘤疾病及肿瘤免疫治疗简述155
一、肿瘤疾病155
二、肿瘤免疫治疗155
第二节肿瘤动物模型157
一、自发性肿瘤动物模型158
二、诱发性肿瘤动物模型158
三、移植瘤的小鼠实验动物模型160
四、血液肿瘤的小鼠实验动物模型161
五、肿瘤免疫治疗模型163
第三节肿瘤发生发展免疫机制的比较医学研究164
一、人和小鼠免疫学差异简述164
二、人和小鼠抗肿瘤免疫细胞比较166
三、人和小鼠在免疫检查点上的差别171
第四节小鼠肿瘤模型的局限性171
参考文献172
第十章非感染炎症性疾病的比较免疫学——神经退行性疾病174
**节概述174
第二节常见神经退行性疾病的比较免疫学174
一、AD174
二、PD182
三、ALS188
参考文献190
第十一章免疫系统人源化小鼠195
**节人类疾病动物模型概述195
一、人类疾病动物模型195
二、人源化动物模型195
三、基因人源化动物模型195
四、细胞（免疫系统）人源化动物模型196
第二节免疫系统人源化小鼠的应用198
一、利用人源化小鼠研究人细胞发育198
二、人源化小鼠在感染性疾病的应用199
三、人源化小鼠在肿瘤免疫治疗中的应用199
四、人源化小鼠在自身免疫疾病中的应用200
五、人源化小鼠在移植免疫中的应用200
六、人源化小鼠在CAR-T的应用200
第三节人源化小鼠的产业化200
第四节免疫系统人源化小鼠存在的问题及未来方向200
一、免疫系统人源化小鼠存在的问题200
二、未来人源化小鼠的方向201
参考文献201
实验动物科学丛书203