第1章概述
**节恶性肿瘤合并感染的流行病学
恶性肿瘤患者存在合并感染的多种危险因素，包括肿瘤本身所致的坏死、梗阻和营养不良，以及复杂的抗肿瘤治疗方式所致的黏膜屏障破坏、中性粒细胞减少、体液和（或）细胞免疫功能障碍等。感染是恶性肿瘤患者死亡的第二大原因。目前国内报道的恶性肿瘤患者院内感染发生率为8%～20%，远高于同期全院平均水平。在所有的恶性肿瘤中，血液系统恶性肿瘤患者感染发病率*高，感染和肿瘤几乎同时存在，其次是肺癌，感染发病率约占17%。在一项恶性肿瘤患者入住重症监护病房（intensive careunit，ICU）的分析中，血液病患者的感染率高达74%，实体瘤患者的感染率高达53%。除了感染发病率高以外，感染并发症是恶性肿瘤患者死亡的重要原因。据报道，感染占血液恶性肿瘤患者直接死亡原因的75%，实体器官恶性肿瘤患者感染相关的死亡率也高达50%。因此，恶性肿瘤合并感染已成为一个重要的健康和经济负担，临床医师必须深入了解感染流行病学，以期降低感染的发病率，改善患者的生存。
恶性肿瘤患者全身各系统均可发生感染，但总体以呼吸系统为主，占48%～76%，
其次为消化系统、泌尿生殖系统、血液系统等。病原菌以革兰阴性杆菌为主，主要为肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和大肠埃希菌；真菌约占30%，主要为白念珠菌和热带念珠菌；革兰阳性球菌约占20%，主要为金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。病毒、寄生虫等也可引起恶性肿瘤患者的感染。此外，由于免疫功能低下、长期反复住院，以及长期反复使用抗菌药物等，恶性肿瘤患者还易感染机会性病原体和多重耐药菌。本章将详细描述恶性肿瘤患者的感染特点和病原学特征。
一、恶性肿瘤切除术手术部位感染
手术切除是恶性肿瘤的主要治疗方式。多项研究显示，恶性肿瘤切除术后易发生手术部位感染（surgical site infection，SSI）。有研究显示头颈部恶性肿瘤切除术后SSI的发生率为19%～29%，胃癌术后SSI的发生率高达14%～30%，其中大部分感染均为深部器官/间隙SSI。食管癌根治术后SSI发生率为10%～22%，*常见的病原菌为甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（32%）、白念珠菌（29%）、大肠埃希菌（14%）和屎肠球菌（11%）。肺癌切除术后SSI发生率为11%～14%，其中以全肺切除术后SSI发生率*高，高达35%。据统计，腹部恶性肿瘤手术（包括食管癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌、肝癌、膀胱恶性肿瘤等的开放性手术和腹腔镜手术）术后SSI发生率约为9%，其中以结直肠恶性肿瘤发生率*高，为4%～13%。开放性肝癌术后SSI发生率为3.5%～11%，腹腔镜下肝癌术后SSI发生率为3.6%～15%。胰十二指肠切除术后SSI高发，有研究报道发病率高达39%～46%，主要病原菌为肠杆菌属和肠球菌属，且多重耐药菌高发，易进展至脓毒症，使住院时间和入住ICU时间延长，再入院率升高。卵巢癌术后SSI的发生率为6%～10%，其中2/3以上为深部器官或间隙SSI。根治性膀胱癌手术（包括开放性手术和机器人手术）术后SSI发生率为20%，发生SSI的患者中，约15%为深部SSI。颅脑肿瘤术后SSI发生率为2%～6%，其中后颅窝肿瘤手术发生率*高，约占10%，术后30d内和90d内因SSI再入院率分别约为14%和16%。骨肿瘤切除及人工材料植入患者术后SSI的总体发生率为9%～20%，其中骨盆肿瘤术后SSI发生率*高，约占40%；脊柱转移肿瘤手术SSI的发生率约为5%，其中表浅切口SSI发生率为3.4%，深部切口SSI发生率为1.7%。一旦患者发生SSI，将延长住院时间，增加死亡率及经济负担。
二、中性粒细胞减少性发热
中性粒细胞缺乏（粒缺）是指中性粒细胞计数＜0.50×109/L，是恶性肿瘤患者化疗后*常见的不良反应。粒缺的程度和持续时间与化疗药物的种类、剂量、患者自身因素及是否联合用药有关。中性粒细胞减少性发热（febrile neutropenia，FN）是指粒缺伴随口腔温度＞38.3℃，或持续38℃超过1h，粒缺会增加侵袭性感染的风险，引起治疗费用增加、住院时间延长、化疗药物减量或延迟，严重者可导致脓毒症/感染性休克等危及生命的并发症，甚至导致患者死亡。粒缺伴发热，尤其是粒缺＞7d的患者，其感染易加重，甚至进展为脓毒症/感染性休克。在美国，药物导致的中性粒细胞减少症发生率为（2.4～15.4）/百万，FN的发生率为7.8‰；在欧洲，中性粒细胞减少症的发生率为（1.6～9.2）/百万，FN的发生率约为8‰，高龄、晚期疾病、体能状态不佳、中性粒细胞减少或FN病史、感染、近期手术或开放伤口、既往化疗史、骨髓受累和存在肺、肾、肝或心血管疾病是发生粒缺/FN的危险因素。恶性肿瘤相关的住院中，FN约占5.2%；在成人急性粒细胞白血病/骨髓增生异常综合征、弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，FN分别可导致约66%和35%的住院率。超过60%的FN可能合并感染或隐性感染，菌血症的发病率超过20%。FN所致的感染性休克发生率为3.2%～13.4%，粒缺伴血流感染死亡率在高收入和中低收入国家分别为24%和33%。实体肿瘤化疗后FN发生率为13%～21%，其中化疗**个周期FN发生率较高（23%～36%）。成人实体瘤合并FN的住院死亡率为2.6%～7.0%，死亡相关危险因素包括年龄（≥65岁）、肺癌、存在合并症、感染、脓毒症或肺炎，以及入住ICU。成人血液恶性肿瘤合并FN的住院死亡率约为7.4%，死亡相关的危险因素包括脓毒症和胆红素升高。因此，化疗导致的粒缺和FN仍然是恶性肿瘤患者较大的疾病和经济负担，绝大多数到急诊科就诊的粒缺/FN患者都需收住入院进一步治疗。
三、导管相关性血流感染
恶性肿瘤患者因输注营养液、化疗药物等通常需要置入血管内导管。常见的血管内导管包括中心静脉置管（central venous catheter，CVC）、经外周静脉穿刺的中心静脉导管（peripherally inserted centralvenous catheter，PICC）、经外周静脉置入的中等长度导管（也叫中线导管，medial venous catheter，MC）、置入全植入式血管通路（静脉输液港，venous infusionport）。导管相关性血流感染约占恶性肿瘤患者所有血流感染的25%，为3.49～3.66/千日，其中PICC发生率低于CVC发生率，有研究显示PICC导管相关性血流感染发生率为5.2%，约为2.31/千日，化疗、使用抗生素和双腔导管是发生感染的危险因素。中心静脉导管相关性血流感染发生率约为10.6/千日，其中，多根中心静脉导管置入、造血干细胞移植、急性白血病、粒细胞减少、使用碳青霉烯类抗生素和肺部基础疾病是导管相关性血流感染（catheter related blood stream infection，CRBSI）的危险因素。CRBSI的病原菌主要来源于皮肤定植菌群在导管上的定植或置管过程中的污染，因此，革兰阳性菌，如凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和屎肠球菌等，曾经是CRBSI*常见的病原体。但近年来，随着对革兰阳性菌的防控加强及抗感染中心静脉导管的广泛运用，目前恶性肿瘤患者的CRBSI病原体以革兰阴性杆菌为主，其中*常见的是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，其次是铜绿假单胞菌。此外，恶性肿瘤患者CRBSI耐药菌多见，超过50%的革兰阴性菌产超广谱β-内酰胺酶，约17%的革兰阴性菌产碳青霉烯酶。
四、肺部感染
肺部是恶性肿瘤患者*常见的感染部位，肺部感染也是导致病情加重和死亡的主要原因。中性粒细胞减少是*重要的危险因素，长时间重度粒缺（中性粒细胞计数＜
0.1×109持续7d以上）尤为明显，约10%的入住ICU的恶性肿瘤合并肺炎患者存在粒缺。其他易感因素还包括免疫缺陷、全身虚弱、恶性肿瘤所致的高分解代谢、基础肺部疾病、功能或解剖异常和上皮屏障破坏等。此外，还包括肿瘤梗阻、支气管阻塞所致的肺实质感染，40%～50%的肺癌患者以阻塞性肺炎为初始表现。肺部感染常导致低氧型呼吸衰竭，这也是恶性肿瘤患者入住ICU的重要原因。约75%的恶性肿瘤合并重症肺炎患者将进展为脓毒性休克，其住院死亡率约为65%。
恶性肿瘤合并肺部感染的患者中，肺癌*常见（约19%），其次是结肠癌（约16%）、乳腺癌（约12%）、胃食管癌（约11%）。病原学阳性率不高，仅有1/3的患者能获得阳性病原体结果。病原体以肺炎链球菌（25%）和金黄色葡萄球菌（10%）为主，流感病毒约10%，支原体约10%，多种病原菌合并感染为10%。有超过50%的患者存在初始抗菌药物使用不恰当问题。一旦合并肺部感染，约10%的患者需入住ICU进一步治疗，其30d死亡率约为46%。即便好转出院，超过10%的患者在一年内将再次发生肺部感染。
细菌性肺炎是恶性肿瘤患者入ICU的主要原因，约占1/3。细菌性肺炎的类型取决于潜在的免疫缺陷及其持续时间，以及感染是社区获得性还是医院获得性。免疫功能低下患者的社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）与免疫功能正常宿主具有相同的病原体。医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（hospital-acquired pneumonia/ventilator-associated pneumonia，HAP/VAP）的病原体多为多重耐药菌，包括ESKAPE病原体（屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌）等。其他常见的细菌包括柠檬酸杆菌属、变形杆菌属、黏质沙雷菌和嗜麦芽窄食单胞菌等。有研究总结了恶性肿瘤患者合并重症肺炎的病原学特征，总体以革兰阴性菌为主，接近60%。但*常见的为甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（约25%），其次为铜绿假单胞菌（约24%）、肺炎链球菌（约12%）。
病毒是重症肺炎的第二大主要病原体，呼吸道病毒是CAP的常见病原体，常见的病毒包括流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、偏肺病毒等，通常具有季节性变化特点，以冬春季为主。其危险因素包括糖皮质激素、化疗、血液系统恶性肿瘤、淋巴细胞减少、造血干细胞移植、老龄等。病毒性肺炎临床表现轻重不一，从无症状到急性呼吸窘迫。在重症流感病毒感染患者中，约12.5%都是免疫抑制人群，其死亡率是非免疫抑制患者的2.5倍，呼吸道合胞病毒见于12.5%造血干细胞移植患者，具有季节性，其临床表现和流感相似，约1/3的患者进展为下呼吸道感染，死亡率可高达30%。副流感病毒和呼吸道合胞病毒类似，分别见于11%和2.5%重症血液系统恶性肿瘤患者的鼻咽拭子中。人类偏肺病毒易导致老龄或有免疫抑制患者发生重症肺炎且需要进行机械通气，目前尚无有效抗病毒药物。鼻病毒和肠道病毒是入住ICU的重症血液病患者检出率*高的病毒，高达56%。导致肺炎的疱疹病毒包括单纯疱疹病毒1（herpes simplex virus type1，HSV-1）和2（herpes simplex virustype1，HSVHSV-2）、水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）和巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV），其中巨细胞病毒性肺炎，通常伴有病毒血症，可发生于同种异体造血干细胞移植受体和接受化疗药物（如阿仑单抗、利妥昔单抗和氟达拉滨）的患者。新型冠状病毒感染常导致恶性肿瘤患者进展为重症肺炎，并且有更高的入住ICU率、有创机械通气率和死亡率。此外，重症病毒性肺炎常合并细菌感染，应注意鉴别。
侵袭性肺部真菌感染好发于免疫低下的宿主。其中，*霉菌属常易导致肺部和鼻窦感染，感染的危险因素主要包括严重和长期中性粒细胞减少、急性髓性白血病、造血干细胞移植、大剂量糖皮质激素和药物或慢性T细胞损害等。有研究显示，血液系统恶性肿瘤合并侵袭性*霉肺炎并进展为急性呼吸衰竭的患者，其一年内死亡率为72%
展开
