分子马达是生命体中实现物质输运、蛋白质合成、能量转换等基础生物功能的重要微尺度机器。《生物分子马达的统计物理与复杂输运》利用非平衡态统计物理系统探讨了分子马达的输运问题。第1～4章就相关基础理论，包括分子马达的生物基础、分子马达的统计动力学理论、布朗棘轮的非平衡态输运理论及输运效率理论等进行阐述。第5～8章集中探讨不同势场中布朗棘轮的复杂输运、温度驱动棘轮的非平衡态性能、反馈控制棘轮的复杂输运及摩擦棘轮的复杂输运等若干前沿问题。第9章对生物分子马达的未来研究与应用进行展望。

第1章生命活动中的分子马达
　　生物细胞是一个具有极性结构的复杂异质系统。同时，细胞内还发生着形形色色的动态生化过程，如基因复制、转录和翻译，囊泡和细胞器在不同空间位置的运输以及有丝分裂（即细胞分裂）期间染色体的分离[1]。细胞以快速有效的方式维持这些过程的能力在很大程度上依赖于一类蛋白质分子，人们通常把这类蛋白质称为马达蛋白（motor protein）或生物分子马达（biological molecular motor，简称分子马达）。
　　目前，尽管人们已经了解到有众多类型的马达蛋白，如肌球蛋白（myosin）、驱动蛋白（kinesin）、动力蛋白（dynein）、DNA和RNA聚合酶（polymerase）以及解旋酶（helicase）等，并不断发现新的马达种类，但人们普遍认为所有马达蛋白都是通过将化学能转化为机械运动进而来发挥作用的。
　　马达蛋白*常见的能量来源*先是三磷酸腺苷（ATP）或相关化合物的水解，其次是核酸和微管蛋白等蛋白质的聚合。分子马达将化学能转化为机械功的过程通常涉及一个复杂的生化反应和物理过程的网络，它们通常发生在毫秒或更短的时间尺度上，同时还会伴随很高的热力学效率。然而，马达蛋白中机械-化学耦合的微观细节在很大程度上仍然还是未知的[1_3]。理解这些机制更是一个具有挑战性的课题，需要化学家、物理学家和生物学家的共同努力。
　　1.1生物分子马达概述
　　从机械的角度来看，马达蛋白可看作亚微观的纳米级马达（nanometer-size motor），它们消耗燃料（通过化学反应过程提供）来产生机械功。然而，与宏观热机不同的是，分子马达主要在单分子水平上运转，并处于非平衡态的恒温环境中。局部分子环境的状态和热涨落是至关重要的。一个成功的马达蛋白机制理论描述应该认识到它们的多重构象转换，解释所涉及的复杂的机械化学过程，并解释它们的效率。
　　在过去的二十多年里，马达蛋白的实验研究取得了巨大的进展，感兴趣的读者可参阅Howard的专著和相关参考文献[4_16]。特别地，Howard的专著写于20多年前，涵盖了细胞骨架马达的各个方面，是这一领域的里程碑。它提供了理解马达力学基本原理所需的概念和实践指南。随着实验技术的发展，目前人们在各种外部条件下，如高空间和时间分辨率条件下测量负载的同时还能监测和控制单个马达蛋白分子的运动。这些研究揭示了许多以前未知的微观细节，并且这些定量的实验结果激发了人们对分子马达动力学机制的各种理论探讨。
　　1.1.1马达蛋白
　　分子马达在细胞中执行的各种生物功能决定了它们自身复杂的多域结构，图1.1描述了三种重要类型的马达蛋白I1，2，6，9，3叱这些马达*关键的部位是马达域（motor domain），通常被称为“头部”，在那里产生酶的活性，并与特定的分子轨道如微管（microtubule）和肌动蛋白丝（actin filament）（或在其他情况下与DNA和RNA分子）紧密结合。当马达域与其线性肌丝（linearfilament）轨道脱离时，其催化活性会大大降低。对于大多数马达蛋白来说，每个马达域只有一个酶转化的活性位点（active site），如驱动蛋白和肌球蛋白12]。然而，细胞质动力蛋白（cytoplasmic dynein）的马达域至少有四个ATP结合位点[14，16]，额外潜在的活性位点的存在可能与马达活动的调节相关。
　　图1.1三种马达蛋白的结构示意图。如（a）传统的驱动蛋白、（b）细胞质动力蛋白和（c）肌球蛋白V（myosinV），在其结构和大小上显示出巨大的不同。尾部结构域位于图示的上端，而马达域或头部位于下端。驱动蛋白和肌球蛋白V中运动的头部分别与微管和肌动蛋白直接结合（未显示），但在动力蛋白中，微管结合区域与马达域（六聚环结构）分离了近20nm[3]
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　　如图1.1所示，马达结构域通过链（tether）或茎（stalk）（通常为螺旋结构）连接到尾部区域。尾部区域在马达的活动中发挥着重要的作用，它们能与细胞“货物”连接，如囊泡和细胞器，并且在没有合适负载的情况下尾部结构域可与马达域结合，从而切断酶的活性。有的马达蛋白就像火车头一样作为一个*立的个体发挥作用：它们通过反复水解ATP分子（大约每10ms水解一个）才能获得动力在轨道上运动，经过数百个离散的、接近等大小纳米级的步进才*终与轨道分离。
　　分子马达可分为持续和非持续马达。所谓持续马达是指那些沿轨道做长距离定向运动而不脱轨的马达。如果定义马达在一个化学循环内吸附在轨道上所占时间的比例为“占空比”（duty ratio），则持续马达的“占空比”接近100%，可在细胞内*立承担各种任务，如输运囊泡等；而非持续马达的占空比小于2%，经常以集体形式发挥作用在持续马达蛋白中，有传统的驱动蛋白、细胞质动力蛋白和肌球蛋白V和V[等。前两种蛋白在微管上行走，驱动蛋白沿微管正（或快速增长）端运动，而动力蛋白沿微管负端做定向运动。然而，肌球蛋白与肌动蛋白丝结合，肌球蛋白V沿微管正向移动，而肌球蛋白VI则相反地向微管负端移动。
　　大多数单分子实验都是在酶上进行的。然而，许多马达蛋白只有在大的群体中才具有生物学功能，尽管其合作机制的细节在很大程度上还尚未解决[ML*明显的例子是肌肉收缩中的肌球蛋白1肌球蛋白I这种非持续性的马达通常只能完成一个或几个步进或冲程，然后完全脱离肌丝轨道。人们普遍认为，马达蛋白这种明确的持续性过程与其特殊的结构特征密切相关[32]。非持续性马达通常是单体，而持续性马达则以二聚体（dimeric）乃至低聚体的形式存在。
　　1.1.2分子马达类型及简单的工作原理
　　生物分子马达扮演着各种各样的细胞角色[331。从*基本的物理意义上讲，每种类型的分子马达都是将储存的一种非平衡态自由能转换成另一种。例如，转换可在机械能、电能、化学能以及跨空间和化学物种（小分子和生物聚合物序列）的低熵分布之间进行[341。
　　从运动方式上来看，分子马达可分为平动马达和转动马达。平动马达包含驱动蛋白、肌球蛋白、动力蛋白、DNA解旋酶、DNA和RNA聚合酶和核糖体（ribosome）等。转动马达则包含ATP合酶（ATP synthase）、鞭毛马达（flagellar motor）和病毒DNA包装马达（DNA packagingmotor）等。令人惊叹的是，尽管这些马达本质上只不过是单分子，但其晶体结构、电镜照片和实验分析显示出它们也具备宏观机器的各种“组件输运马达（transportmotor），如驱动蛋白_、动力蛋白和肌球蛋白沿着肌丝轨道输送细胞货物丨如细胞器或染色体。这类马达能将化学势差（通常在ATP和二磷酸腺苷（ADP）+无机磷酸盐（Pi）之间）转化为定向机械力，并*终转化为空间的浓度差。移位酶（translocase）（如029包装马达[381和核酸解旋酶拉动生物聚合物在包装或解链过程中），从而将化学势差转化为机械力，
　　*终跨越自由能势皇重新分布。肌肉马达（muscle motor）（如肌动蛋白纤维中的肌球蛋白能够提供肌肉的运动，从而将化学势差转换为对负载力的线性运动（如肌肉运动）。
　　对于平动马达，如图1.1（a）～（c）所示。尽管它们之间存在差异，但其结构大致相同。这些马达都是二聚体。核苷酸结合位点位于两个运动的马达头部，同时这两个运动的头部通过一个移动的连接体颈链丨肌球蛋白中的杠杆臂）连接到参与二聚化和货物结合的尾部域。马达头部的核苷酸结合与水解引起的改变将会导致颈链的构象变化，从而推动马达在细胞骨架丝（cytoskeletal filament）上的运动。为了持续地步进，马达在脱离轨道之前要行走许多步，其间一个头部必须被绑定，直到分离的头部重新绑定到轨道上的某个位置。其定向运动示意图如图1.2所示。这个过程涉及头部之间的沟通，通常被称为门控（gating），其起源在分子7JC平上仍没有被完全理解。
　　泵（pump）（如Na+/K+-ATP酶（ATPase）[41l和细胞呼吸中的电子输运复合物I、II[和IV）推动小分子穿过膜，从而将反应物和产物之间的化学势差转换为另一种化学物质在膜上的浓度差。聚合酶（如DNA聚合酶网、RNA聚合酶_和核糖体[441：>将单体添加到生物聚合物的末端，从而将化学势差转换为聚合物序列的低熵分布。旋转马达（rotary motor）丨例如，F0Fi-ATPase和细菌鞭毛将跨膜的电化学势差转化为对扭矩的旋转（从而执行工作）。
　　分子马达通常作为紧密耦合或松散耦合的大型组件（large assembly）的一部分来完成它们的功能：输运马达可一起工作丨当反方向运动时，可以反向工作）进行货物运输[47];FoFi-ATPase是两个反向定向旋转马达的紧密组合聚合酶全酶包括核心聚合酶、解旋酶和误差检查器件；而肌动球蛋白（actomyosin）纤维由肌球蛋白马达的精确空间排列构成。
　　1.1.3分子马达的结构
　　生物马达丨驱动蛋白、动力蛋白、肌球蛋白V）的结构如图1.1所示。尽管传统的驱动蛋白和肌球蛋白V在结构上有一些相似之处，但通过对其仔细地研究可以发现，二者在结构上仍存在着相当大的差异驱动蛋白在人类和小鼠基因组中至少有45个属于驱动蛋白大家族的成员[351。它们都是与微管结合的马达，并单向地朝微管的正向（例如驱动蛋白-1）或负向（Ned（non-claret disjunctional）马达）步进。如图1.1（a）所示的驱动蛋白的步距可精确到8.2nm，相当于两个相邻a/卩微管蛋白二聚体的间距，而微管蛋白二聚体是微管的重要组成部分。驱动蛋白只有几个纳米大小，而茎区的长度在30-40nmo驱动蛋白的步进速度取决于ATP的浓度，且可在高浓度下达到饱和。实验上，若取kBT=4.1pN？nm，其中kB是玻尔兹曼常量，T是温度，则马达能以大约800nm/s的*大速度向微管的正端运动[5叱并且能够抵抗大约7pN量级的力。
　　动力蛋白细胞质动力蛋白发现于60多年前，如图1.1（b）所示，它在微管上朝负端步进的过程中，其步长具有较宽步长分布的不规则特点与其他细胞骨架马达相比，如图1.1（b）所示的动力蛋白具有不同的结构特征。*先，马达头部属于AAA+家族，这意味着与肌球蛋白和驱动蛋白相比，动力蛋白一定是从不同的谱系进化而来的。其次，其他AAA+酶，如细菌伴侣蛋白和蛋白质降解马达，都是低聚体组件（oligomeric assembly）=相反，构成动力蛋白马达域的六聚环是由一个单一的多肽链组装而成的。再次，动力蛋白马达的头部大小明显大于驱动蛋白和肌球蛋白。动力蛋白马达的头部沿其*长轴的长度约为25nm，与驱动蛋白形成对比的是动力蛋白的直径仅为5nm左右。*后，虽然动力蛋白有六个核苷酸结合位点，但只有两个（也许三个）的水解与它的运动有关_。在1mmol/LATP下，动力蛋白的速度约为800nm/s，失速力（stallforce）约为7pN。
　　肌球蛋白目前，实验上大约有35个基因编码的肌球蛋白Ml。肌球蛋白马达域的系统发育分析表明，肌球蛋白超级家族可分为约31个种类[551。从功能上的考虑来看，在超级家族中有五种类型的马达。肌动蛋白结合肌球蛋白的超级家族可分为15个种类[37，57L除了肌球蛋白VI，这个家族的所有其他成员都朝肌动蛋白的正向步进。如图1.1（c）所示，肌球蛋白V的结构表明马达头部与6个IQ基序组成的杠杆臂相连。杠杆臂为23～27nm长的刚性单元丨持续长度超过100nm），其大小与F-肌动蛋白螺旋重复长度的一半相当。肌球蛋白V的*大速度约为500nm/s[58l，其马达头部大于驱动蛋白-1，而它的失速力在2～3pN[59]。
　　ATP合酶ATP合酶偶联氢离子沿其梯度从ADP+巧向合成ATP的方向输运，以对抗有利于ATP水解的化学势差尽管旋转运动的ATP合酶是一个庞大而复杂的分

目录
丛书序
前言
第1章 生命活动中的分子马达 1
1.1 生物分子马达概述 1
1.1.1 马达蛋白 2
1.1.2 分子马达类型及简单的工作原理 3
1.1.3 分子马达的结构 5
1.1.4 分子马达的工作环境 6
1.2 分子马达非平衡态能量的实验研究进展 8
1.2.1 分子马达的单分子观测 8
1.2.2 马达蛋白的微观可逆性和非平衡驱动 11
1.2.3 生物分子马达非平衡能量耗散的实验研究 11
1.3 分子马达研究的实际问题 15
1.3.1 分子细节的重要性 15
1.3.2 ATP 水解的分子基础 16
1.3.3 马达效率和优化 16
1.3.4 生物分子马达的复杂性与协调一致性 17
参考文献 19
第2章 分子马达的统计动力学理论 25
2.1 布朗运动理论的历史评述 25
2.2 分子马达的朗之万方程描述 28
2.3 朗之万方程的无量纲化方法 29
2.3.1 时间标度 30
2.3.2 运动方程的重新标度 31
2.3.3 驱动蛋白建模的估算与应用 33
2.4 朗之万方程的数值计算 34
2.4.1 过阻尼朗之万方程的数值计算方法.34
2.4.2 欠阻尼朗之万方程的一般数值计算方法 36
2.4.3 其他形式欠阻尼朗之万方程的数值计算方法 38
2.5 福克尔–普朗克方程及其典型解 41
2.5.1 福克尔–普朗克方程的解析求解实例 43
2.5.2 福克尔–普朗克方程的数值求解实例 49
2.6 涨落–响应关系及Harada-Sasa等式 52
2.6.1 平衡态情况：涨落–响应关系 53
2.6.2 非平衡态情况：Harada-Sasa等式 54
2.6.3 Harada-Sasa等式的数学证明 55
2.6.4 Harada-Sasa等式的进一步说明 59
参考文献 60
第3章 布朗棘轮的非平衡态输运理论 63
3.1 布朗棘轮的引入与相关理论发展 63
3.1.1 棘轮模型的引入 63
3.1.2 棘轮系统的数学物理建模 64
3.1.3 生物分子马达、布朗马达与布朗棘轮 65
3.1.4 棘轮效应 66
3.1.5 棘轮模型的发展 67
3.2 棘轮效应实例：热噪声控制棘轮的定向输运 68
3.2.1 双噪声棘轮模型 69
3.2.2 噪声诱导棘轮的定向输运 72
3.3 几种典型棘轮模型的解析方法 74
3.3.1 力热棘轮的解析方法 75
3.3.2 热驱动布朗热机的解析方法 77
3.3.3 闪烁布朗棘轮的解析求解 79
3.4 持续蛋白马达步进速度的优化研究 82
3.4.1 驱动蛋白马达模型 82
3.4.2 马达蛋白的反向步进及速度优化的统计力学分析 84
3.5 布朗棘轮的扩散与输运品质的优化策略 87
3.5.1 布朗棘轮扩散的计算方法 88
3.5.2 布朗棘轮的输运品质 Peclet数的计算 90
3.5.3 小随机性下输运品质的优化分析实例 91
3.6 布朗棘轮的随机共振 95
3.6.1 随机共振现象 95
3.6.2 布朗棘轮的随机共振理论 96
3.7 热平衡涨落诱导布朗棘轮的反常输运 99
3.7.1 确定性惯性动力学的绝对负迁移率行为 100
3.7.2 噪声诱导的绝对负迁移率行为 102
3.7.3 反常输运的相关研究与进展 104
参考文献 105
第4章 布朗棘轮的输运效率理论 111
4.1 布朗热机效率概述 111
4.1.1 **热机效率概述 111
4.1.2 布朗热机的发展概况 112
4.2 生物分子马达的近平衡态效率.113
4.2.1 分子马达效率的研究现状 114
4.2.2 分子马达效率的一般计算方法 114
4.3 分子马达的斯托克斯效率理论 117
4.3.1 斯托克斯效率理论 117
4.3.2 分子马达斯托克斯效率的物理意义 118
4.4 布朗热机的广义效率 119
4.4.1 分子马达的广义效率 119
4.4.2 热驱动布朗热机的广义效率计算实例 120
4.5 布朗棘轮不同效率的计算方法.123
4.5.1 能量转换效率、斯托克斯效率与广义效率 123
4.5.2 布朗棘轮输入能的理论计算 124
4.5.3 布朗棘轮效率的计算实例 126
4.6 布朗棘轮效率的随机能量学理论与应用 127
4.6.1 随机能量学理论 127
4.6.2 不同外部条件下总能量消耗 R的计算方法 128
4.6.3 布朗棘轮随机能量学的效率计算方法 131
参考文献 131
第5章 不同势场中布朗棘轮的复杂输运 135
5.1 两态闪烁布朗棘轮的概率流特性 135
5.1.1 两态闪烁布朗棘轮模型 136
5.1.2 概率流的解析求解 137
5.1.3 跃迁率之比μ=1时概率流的特性*线 140
5.1.4 跃迁率之比μ的影响.143
5.2 粗糙棘轮中耦合布朗粒子的定向输运 145
5.2.1 粗糙棘轮模型 145
5.2.2 扰动振幅ε的影响 148
5.2.3 耦合强度k的影响 149
5.2.4 扰动波数H的影响 150
5.2.5 粗糙棘轮的流反转 152
5.3 行波棘轮中布朗粒子的输运性能 153
5.3.1 行波棘轮模型 153
5.3.2 速度–驱动速度行为 156
5.3.3 平均速度*大值、解锁速度与形状参数.157
5.3.4 能量转换效率与外力 158
5.3.5 斯托克斯效率与行波速度 160
参考文献 160
第6章 温度驱动棘轮的非平衡态性能 164
6.1 热驱动布朗棘轮的非平衡态热力学分析 164
6.1.1 不可逆热驱动布朗棘轮模型 164
6.1.2 热驱动布朗棘轮的昂萨格系数 166
6.1.3 热驱动布朗棘轮*大输出功率时的效率 169
6.2 热驱动布朗棘轮的广义效率 170
6.2.1 热驱动布朗棘轮模型 170
6.2.2 热驱动布朗棘轮广义效率的计算 173
6.2.3 广义效率的进一步讨论 176
6.3 双温棘轮中耦合布朗马达的流反转 179
6.3.1 耦合双温棘轮模型 180
6.3.2 耦合强度诱导流反转 183
6.3.3 耦合自由长度诱导流反转 184
6.3.4 势非对称系数诱导流反转 187
参考文献 190
第7章 反馈控制棘轮的复杂输运 194
7.1 布朗棘轮的反馈控制理论 194
7.1.1 瞬时速度*大化策略 194
7.1.2 *大净位移策略 195
7.1.3 有限信息下的反馈控制 196
7.2 瞬时速度*大化策略下反馈耦合棘轮的输运品质 198
7.2.1 反馈耦合棘轮模型 198
7.2.2 反馈耦合棘轮的定向输运 202
7.2.3 反馈耦合棘轮的能量转换效率 206
7.2.4 反馈耦合棘轮的流反转现象 209
7.3 延迟反馈控制下耦合布朗棘轮的定向输运性能 212
7.3.1 延迟反馈控制棘轮 212
7.3.2 延迟反馈棘轮的流与效率 214
7.3.3 外偏置力作用下的流与扩散 215
7.3.4 延迟时间作用下的流与扩散 217
7.3.5 定向输运效率 218
7.4 延迟反馈控制下耦合惯性布朗粒子的共振流 220
7.4.1 延迟反馈控制下的步行者模型 221
7.4.2 延迟反馈棘轮的绝对负迁移率 222
7.4.3 延迟效应 224
7.4.4 延迟反馈棘轮中的共振流与同步 224
7.4.5 共振流的理论预测与数值验证 227
参考文献 229
第8章 摩擦棘轮的复杂输运 233
8.1 过阻尼摩擦不对称耦合棘轮的定向输运 233
8.1.1 过阻尼摩擦棘轮模型 234
8.1.2 弹簧自由长度l的影响 236
8.1.3 耦合强度k的影响 237
8.1.4 外力振幅A的影响 238
8.1.5 摩擦系数比α的影响 239
8.2 惯性摩擦棘轮中二聚体的定向输运特性 239
8.2.1 惯性摩擦棘轮模型 240
8.2.2 耦合强度k的影响 242
8.2.3 摩擦系数比α的影响 243
8.2.4 惯性摩擦棘轮的反常输运与流反转 246
8.2.5 惯性摩擦棘轮的共振流 247
参考文献 248
第9章 生物分子马达研究的应用与展望 251
9.1 聚焦小系统的随机热力学 251
9.1.1 小系统随机热机 251
9.1.2 分子马达 252
9.1.3 涨落定理 252
9.1.4 信息热机 252
9.1.5 涌现动力学 253
9.1.6 基础概念的探索 253
9.2 生物分子马达的应用研究与挑战 254
9.2.1 线性生物分子马达的应用 255
9.2.2 旋转生物分子马达的应用 260
9.2.3 集体效应及应用 260
9.2.4 生物分子马达研究的限制与挑战 264
参考文献 267
后记 274