《痹祺胶囊二次开发研究》是对中药大品种痹祺胶囊进行系统二次开发研究的成果。*先，通过对痹祺胶囊的原料药材、制剂、入血成分及其代谢产物的化学物质组的系统辨识，明确了痹祺胶囊的化学物质基础及其传递规律；其次，通过建立类风湿性关节炎相关疾病模型和功能评价模型，结合蛋白质组学与代谢组学技术，深入揭示了痹祺胶囊的多靶点作用机制；整合网络药理学预测、体外细胞模型验证以及分子水平活性检测等多种方法，明确了痹祺胶囊的药效物质基础；再次，基于功能导向的研究策略，通过拆方实验和配伍分析，阐明了该复方的组方原理和配伍规律，提炼出其*特的作用特点、临床比较优势和核心治疗价值；*后，基于质量标志物研究五原则，确定了痹祺胶囊质量标志物，并对原有的质量标准进行了全面的提升。《痹祺胶囊二次开发研究》不仅为痹祺胶囊的临床应用提供了坚实的科学依据，也为中药大品种的二次开发提供了可借鉴的研究范式。

**章　痹祺胶囊品种概况及研究背景
　　**节　品种概况及现代研究进展
　　一、品种概况
　　痹祺胶囊是津药达仁堂集团京万红药业有限公司生产的*家处方药产品，处方由马钱子粉、地龙、党参、茯苓、白术、川芎、丹参、三七、牛膝、甘草 10味中药组成。具有益气养血，祛风除湿，活血止痛的功效。临床用于气血不足，风湿瘀阻，肌肉关节酸痛，关节肿大、僵硬变形或肌肉萎缩，气短乏力；风湿、类风湿关节炎，腰肌劳损，软组织损伤属上述证候者[1]。方中马钱子粉为君药，有大毒，具有通络止痛、散结消肿的作用；党参、白术、茯苓、丹参为臣药，党参、白术、茯苓健脾益气，丹参养血和血，4药合用发挥益气养血的作用；佐药为三七、川芎、牛膝、地龙，具有活血化瘀，通络止痛的功效；甘草调和诸药为使药。诸药配伍，共奏益气养血、祛风除湿、活血止痛之效。临床用于治疗气血不足证、风湿性关节炎、类风湿关节炎、肌肉关节酸痛、颈椎病、肩周炎、骨质增生、腰椎间盘突出、腰肌劳损、髌骨软骨病、关节肿大、僵硬变形或肌肉萎缩、急慢性软组织损伤和血栓性浅静脉炎等多种疾病[2]。痹祺胶囊临床疗效确切，为《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》（2018年）、《国际中医临床实践指南类风湿关节炎》（2019年）、《中成药治疗膝骨关节炎临床应用指南》（2020年）、《中成药治疗类风湿关节炎临床应用指南》（2022年）等多项诊疗指南的**用药[3-6]。
　　二、现代研究进展
　　（一）化学成分研究
　　痹祺胶囊由马钱子粉等 10味中药组成，化学成分复杂，目前，仅有少量制剂化学成分研究相关报道。郑浩[7]运用高效液相-高分辨质谱联用法（HPLC-LTQ/FTICR MS/MSn）分析了痹祺胶囊内容物以及大鼠灌胃给药痹祺胶囊后尿液、粪便、胆汁、血浆样本，采用质谱树状图相似度过滤（MTSF）技术，对口服痹祺胶囊后大鼠尿液、粪便、胆汁、血浆中的原型成分和代谢产物进行分析和鉴定。在痹祺胶囊内容物中共鉴定出23个主要化学成分，包括 7个生物碱类成分，分别为马钱子碱、士的宁、马钱子新碱、伪番木鳖碱、β-克鲁勃林、士的宁氮氧化物、番木鳖次碱；5个皂苷类成分，分别为人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg2、人参皂苷Re、甘草酸；2个酚酸类成分，分别为丹酚酸 B和紫草酸；2个内酯类成分，分别为藁本内酯和3-丁基苯酞；2个甾酮类成分，分别为脱皮甾酮和牛膝甾酮；2个菲醌类成分，分别为丹参酮Ⅱ A和隐丹参酮；2个黄酮类成分，分别为芒柄花素和甘草苷； 1个糖类成分，为棉子糖。在大鼠的尿液、粪便、胆汁、血浆样品中共发现了来源于痹祺胶囊的 16个原型成分和56个代谢产物。
　　（二）药理作用研究
　　现代药理学研究表明，痹祺胶囊主要有抗炎镇痛、保护关节软骨、免疫调节、改善动脉血流等作用。
　　1. 抗炎镇痛作用
　　刘维等[8]采用小鼠热板法和扭体法检测痹祺胶囊的抗炎和镇痛作用，研究表明，痹祺胶囊可以通过提高热板所致小鼠疼痛的痛阈值，减少醋酸所致小鼠扭体反应的次数来抑制小鼠佐剂性关节炎的关节肿胀度，从而抑制免疫性炎症，改善小鼠的疼痛症状。郑双融等[9]发现痹祺胶囊可能是通过抑制IL-18、TNF-α等促炎因子的含量来抑制胶原诱发关节炎（CIA）大鼠炎性反应，减轻关节滑膜增殖，从而治疗类风湿关节炎病。痹祺胶囊能明显减轻CIA大鼠关节炎症、滑膜增生、血管翳形成及关节软骨和骨破坏。徐艳明等[10]在痹祺胶囊对CIA大鼠的作用及对细胞因子IL-6、JAK-STAT信号通路的影响的研究中发现，痹祺胶囊能明显减轻CIA大鼠关节炎症、滑膜增生、血管翳形成及关节软骨和骨破坏，其机制可能与抑制炎症因子IL-6、调控JAK-STAT信号通路中JAK3、STAT3的表达有关。
　　2. 保护关节软骨作用
　　张冬梅等[11]探讨痹祺胶囊对CIA大鼠骨桥蛋白（OPN）表达的影响，发现治疗组较模型组大鼠OPN的血清、滑膜及软骨表达量及血清TNF-α表达量降低，各治疗组较模型组软骨损伤明显改善，提示痹祺胶囊能够抑制类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的软骨破坏，其治疗RA机制可能与降低OPN表达及血清TNF-α水平有关。谭洪发等[12]实验证明痹祺胶囊能增加CIA大鼠OPGmRNA及蛋白表达，降低CIA大鼠RANKL mRNA及其蛋白表达，抑制CIA大鼠滑膜增生，减轻关节软骨及骨破坏。许放等[13]研究阐明了痹祺胶囊可降低OA大鼠血清 NO的含量来减轻由NO介导的对关节软骨的损伤作用，从而保护关节软骨。
　　3. 免疫调节作用
　　研究发现[13]，痹祺胶囊对体液的免疫细胞具有明显的调节作用，痹祺胶囊全方的免疫调节作用较君、臣、佐、使拆方配伍后作用更强。痹祺胶囊及各个拆方配伍组可以明显降低血清IL-1β、TNF-α、IFN-γ、CRP水平，升高 IL-4、IL-10水平，表明痹祺胶囊及拆方配伍能够通过调节Th1/Th2细胞因子的失衡而产生抑制作用。刘维等 [14]通过观察兔骨关节炎模型血清、尿、组织匀浆中氧自由基相关生化指标，研究痹祺胶囊对骨关节炎软骨的抗氧化作用，发现痹祺胶囊中、高剂量组血清，尿 MDA及NO含量低于模型对照组水平， SOD活性高于模型对照组水平，表明痹祺胶囊能够对抗过氧化、保护关节软骨，维持机体健康状态，从而达到增强免疫的作用。
　　4. 改善动脉血流作用
　　王景文等[15]研究表明，痹祺胶囊可以增加狗股动脉血流量，并且能增加肢体血流，显示痹祺胶囊具有明显的活血、增加动脉血流的作用。
　　5. 消肿作用
　　王景文等[15]研究了痹祺胶囊对大鼠足趾消肿的作用，实验分为空白对照组，痹祺胶囊低、高剂量组，消炎痛阳性药组，灌胃给药后测定足趾肿胀程度。结果显示，大鼠给药组各时段的足趾肿胀程度均低于对照组大鼠，说明痹祺胶囊对大鼠的足趾肿胀有消肿作用。
　　（三）药代动力学研究
　　许妍妍[16]在中药复方配伍理论的指导下，以君药主要效应成分士的宁和马钱子碱为指标，对痹祺胶囊开展了药代动力学研究。*次建立了生物样品中士的宁和马钱子碱的 LC-MS定量分析方法，其灵敏度高，专属性强，操作简单快捷。采用建立的分析方法，比较了大鼠灌胃相同剂量后马钱子效应成分化学单体、痹祺胶囊君药以及全药的药代动力学差异。*次发现士的宁和马钱子碱在单体组和君药组的药动学参数没有显著差别，而痹祺胶囊全药组能够显著延长士的宁和马钱子碱的血药浓度达峰时间，降低峰浓度，并显著延长有效浓度在体内的滞留时间，但不影响其吸收总程度。表明痹祺胶囊复方中除君药外的其他配伍组分影响了士的宁和马钱子碱在大鼠体内的药动学行为，并且差异主要体现在吸收过程。按照中药复方配伍的君臣佐使原则，对痹祺胶囊进行拆方配伍的药代动力学研究，结果表明臣药组和佐药组均能显著延长士的宁和马钱子碱的达峰时间，延缓吸收，避免过快产生毒副作用。将臣、佐药拆方的单味药组分别与君药配伍，未见明显的药代动力学差异。揭示了臣、佐、使药相互作用对君药药动学的影响，体现痹祺胶囊复方配伍的科学性。以离体外翻肠囊为模型进行大鼠小肠吸收研究，结果表明士的宁和马钱子碱在单体组、痹祺胶囊君药和全药组中在小肠各区段均容易透过肠壁被吸收，其吸收呈线性，属于一级动力学过程，且*佳吸收位置为空肠。士的宁和马钱子碱在痹祺胶囊全药中的大鼠空肠吸收速率和累计吸收量低于单体组和君药组，有显著性差异。加入 P-gp抑制剂维拉帕米后士的宁和马钱子碱的吸收没有显著增强，表明二者不是P-gp底物。*次从肠吸收角度探讨了痹祺胶囊配伍对士的宁和马钱子碱的影响，验证了大鼠体内药动学实验结果。相同给药剂量的痹祺胶囊全方士的宁较之单体在脑组织分布的达峰时间显著减慢，峰浓度显著减小，维持*线下面积（AUC）不变，但两个给药组脑组织浓度和血药浓度比值没有显著差异。揭示吸收过程的配伍变化是痹祺胶囊对中枢系统增效减毒作用的影响因素。
　　（四）质量研究
　　痹祺胶囊成分复杂，其质量标准收载于《中国药典》 2020年版一部，含量测定项仅对马钱子粉中士的宁和马钱子碱进行含量测定。刘建等 [17]建立了一种同时测定痹祺胶囊中士的宁、马钱子碱和丹酚酸 B含量的HPLC方法，结果表明，该方法能快速、准确地定量分析痹祺胶囊中上述3种主要活性/毒性成分的含量。经雅昆等 [18]建立HPLC-UV-MS法同时测定痹祺胶囊中7个有效成分的方法。结果表明，士的宁、马钱子碱、甘草苷、丹酚酸 B、甘草酸、隐丹参酮和丹参酮Ⅱ A在相应的质量浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系，且方法简便快捷、精密度高、重复性好，适用于痹祺胶囊的质量控制。张星艳等 [19]以质量标志物（Q-Marker）理论为指导，从特有性、可测性、有效性和中药理论关联性等方面对痹祺胶囊的 Q-Marker进行预测分析，发现士的宁、马钱子碱、甘草苷、丹酚酸 B、甘草酸、隐丹参酮和
　　丹参酮ⅡA可作为该复方的Q-Marker，为痹祺胶囊的质量控制及二次开发提供基础和依据。
　　（五）临床研究
　　1. 治疗类风湿关节炎
　　刘维等 [20]观察痹祺胶囊治疗类风湿关节炎的临床疗效，将 RA患者随机分为对照组和治疗组，每组各71例。治疗组采用痹祺胶囊治疗，对照组采用非甾体抗炎药普威片（尼美舒利）治疗8周。结果治疗组总有效率66.2%（47例），仅有1例发生轻度不良反应，对照组总有效率60.6%（43例）。白人骁[21]采用多中心、随机、对照临床研究观察痹祺胶囊治疗类风湿关节炎的临床疗效及安全性。将 RA患者236例随机分为2组，Ⅰ组口服痹祺胶囊（178例），Ⅱ组口服正清风痛宁片（58例）。 2组均以4周为1个疗程，连续观察4个疗程。结果表明，治疗后，Ⅰ组对中医证候的总体改善程度优于Ⅱ组。治疗 16周后两组的症状、体征指标均较治疗前的差异有统计学意义（P＜0.05），两组间比较在休息痛、晨僵时间方面有统计学差异（P＜0.05）。饶莉等[22]观察痹祺胶囊联合托珠单抗治疗类风湿关节炎的临床效果，类风湿关节炎患者分为观察组（49例）和对照组（48例），对照组采用托珠单抗治疗，观察组在对照组基础上加用痹祺胶囊。结果治疗前两组患者晨僵时间、关节肿胀数目、关节压痛数、握力等指标无统计学差异（P＞0.05）；治疗后两组上述指标较治疗前均显著改善（P＜0.05）。结果表明，痹祺胶囊联合托珠单抗治疗类风湿关节炎对于改善患者的临床症状、实验室指标，提高疗效均有显著的作用。
　　2. 治疗膝骨关节炎
　　白卫飞等[23]对痹祺胶囊治疗膝骨关节炎的临床疗效进行了研究，选取中轻度膝骨关节炎患者90例并随机分为观察组和对照组，发现观察组有效率明显优于对照组，提示痹祺胶囊对膝骨关节炎具有良好的治疗效果。龚韶华等 [24]运用痹祺胶囊对120例老年性膝骨关节炎患者进行治疗，结果显示观察组患者的总有效率为93.33%，高于对照组的84.75%，其机制可能与抑制患者血清内MMP-2、MMMP-9的表达，减少软骨基质蛋白降解有关。
　　3. 治疗神经根型颈椎病
　　袁刚等[25]研究发现，神经根型颈椎病患者初次发作服用痹祺胶囊，可以改善疼痛、麻木、冷胀等症状，促进受损的脊髓神经功能恢复，并有效地维持疗效。赵冀伟 [26]对痹祺胶囊治疗神经根型颈椎病进行了研究，将 120例神经根型颈椎病患者随机分为观察组和对照组，结果发现痹祺胶囊治疗神经根型颈椎病疗效方面明显优于颈复康颗粒，提示痹祺胶囊是治疗神经根型颈椎病的有效药物。
　　4. 治疗强直性脊柱炎
　　王桂珍等[27]研究发现痹祺胶囊对强直性脊柱炎有一定治疗作用，痹祺胶囊可能通过升高抗炎因子，降低致炎因子，调节炎症免疫，从而改善强直性脊柱炎患者的症状。刘燊仡[28]采用痹祺胶囊联合非甾体类抗炎镇痛药及柳氮磺吡啶对60例强直性脊柱炎患者进行了治疗，发现治疗组的效果明显优于对照组，表明痹祺胶囊联合西药可用于治疗强直性脊柱

目录
前言
**章 痹祺胶囊品种概况及研究背景 1
**节 品种概况及现代研究进展 1
第二节 存在问题及二次开发研究思路 5
第二章 痹祺胶囊化学物质组系统辨识研究 15
**节 痹祺胶囊原料药材的化学物质组研究 15
第二节 痹祺胶囊化学物质组研究 48
第三节 口服痹祺胶囊主要入血成分及其代谢产物辨识 65
第三章 痹祺胶囊药效及作用机制研究 74
**节 痹祺胶囊治疗类风湿关节炎的药效作用研究 74
第二节 痹祺胶囊益气养血、祛风除湿及活血止痛功能研究 83
第三节 痹祺胶囊治疗类风湿关节炎的蛋白质组学研究 101
第四节 痹祺胶囊治疗类风湿关节炎的代谢组学研究 124
第四章 痹祺胶囊药效物质基础研究 147
**节 基于网络药理学的痹祺胶囊作用机制及药效物质基础预测 147
第二节 基于体外细胞模型的药效物质基础及作用机制研究 167
第三节 基于G蛋白偶联受体和酶活检测的痹祺胶囊药效物质基础研究 204
第五章 痹祺胶囊配伍规律研究 248
**节 基于功能作用的痹祺胶囊配伍规律研究 248
第二节 基于体外细胞模型的痹祺胶囊配伍规律研究 272
第三节 基于网络药理学的痹祺胶囊配伍规律研究 282
第六章 痹祺胶囊质量标志物确定及质量标准提升研究 306
**节 痹祺胶囊质量标志物确定 306
第二节 痹祺胶囊质量标准提升研究 329