**章比较影像学总论
**节比较影像学概述
比较影像学（comparativeimaging）是研究实验动物模型与临床影像学表现相同和差异产生的机制，为影像技术临床前研究成果向临床转化提供参考依据的一门学科。它是近年来基于飞速发展的分子影像学和实验动物学而发展起来的一门新学科。运用分子影像技术可以对疾病动物模型内部生理或病理过程在分子水平上进行无损伤、远距离、实时的成像，极大地推动了实验动物学科的发展。阐明临床前动物模型影像表现与人体影像表现的差异及其产生机制对提高临床前研究的转化具有重要的意义。比较影像学已经成为一门成熟的影像学科[1]。
与比较医学研究中长期应用的传统的病理学诊断不同，影像学研究是在活体状态的实验动物身上开展的，动态观察实验动物体内器官形态和功能的变化，同时能进一步探测构成疾病基础的分子异常，即从生理、生化水平认识疾病，阐明病变组织生物过程的变化。利用实时可见的图像，可以描述疾病形态学改变的二维变化，利用分子成像还可将疾病的发生、发展过程量化，并可同时监测多个生物事件，对这些事件进行三维定位，确定这些生物过程的发生，并对其进行时间和空间上的研究，提供病变“四维”信息。
比较影像学在比较医学研究中具有*特的优势，主要在于它可将疾病进程和复杂的生物学过程（如基因表达、生物信号传递等）变成直观的图像，从而使我们能够更好地在解剖水平了解疾病的组织变化和在分子水平了解疾病的机制及特征。比较影像学能够发现疾病（如肿瘤）早期的分子变异及病理改变过程，这是传统手段无法进行检测的，在实验动物上可以实现针对这些早期分子事件进行新药和诊断治疗方法的研发，以推广至临床应用；可在活体上早期、连续性地观察药物治疗效果及基因表达的空间和时间分布，从而了解活体动物体内的相关生物学过程、特异性基因功能和相互作用。并且，由于比较影像学可以对同一研究个体进行长时间、反复跟踪成像，既可以提高数据的可比性，避免个体差异对试验结果的可能影响，又无需杀死模式动物，既节省费用，又符合实验动物伦理原则。
比较影像学以临床**医学影像学与分子影像学为基础，与比较医学、临床医学紧密结合，可以通过解剖结构成像技术获得动物模型活体组织、器官的断层图像以进行诊断和评价；也可以通过分子影像技术的功能成像技术研究活体组织、器官的多种生物功能。
比较影像学中应用的影像技术包括活体光学成像（optical imaging）、正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）、单光子发射计算机断层扫描（singlephoton emission computed tomography，SPECT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超声成像（ultrasonicimaging）、计算机断层扫描（computed tomography，CT）等。
其中，超声成像和CT成像技术主要以结构成像为主；磁共振成像具有很高的结构成像功能，也可以进行生理和代谢的功能成像；核素成像（PET、SPECT）和光学成像（optical imaging）则主要以生理、代谢和分子等水平的功能成像为主（图1-1）。
第二节比较影像学的产生和发展
CT、PET、MRI等多种影像技术，从20世纪的发明阶段就开始应用到了实验动物身上，但当时其应用局限于技术方法的探索与临床前的安全性评价。在随后的很长一段时间中，影像技术的应用集中于各种家畜、家禽、野生动物及部分水生动物，应用目的包括动物疾病诊断、妊娠诊断及畜牧生产等。只有少量的研究是在实验动物上进行科研应用。
这一状况直到20世纪90年代分子影像学的出现和与之伴随的高分辨率小动物影像设备的大量研发才有了变化。满足比较影像学发展需要两个关键条件：分子影像探针与检测技术。分子影像探针能与体内特异性分子靶点结合，使之显现并被探测到，是实现分子影像的*要条件。第二个关键条件是高分辨率和高灵敏度的临床前影像检测技术。目前常用的比较影像探测技术有PET、SPECT、CT、MRI技术和光学成像等，这些技术近年都开发出了高分辨、高灵敏的商用临床前影像设备。随着软硬件两个关键条件得到满足，在21世纪初，比较影像学应运而生并迅速发展[2]。
分子影像技术对影像医学的发展有很大的推动作用，使影像医学从对传统的解剖、生理功能的研究，深入到分子水平的成像，探索疾病的分子水平的变化。应用分子影像技术的比较影像学研究对临床医学从诊断到治疗的发展都起到了极大的推动作用，各种示踪剂和药物都是对动物模型进行影像研究并得到验证后再推广至临床。比较影像学的研究模式对人类健康有着深远的影响，是现今转化医学实现的关键载体。
比较影像学借助现代影像技术真正实现了在实验动物上用无创伤可视化技术，在细胞及分子水平动态定量观测功能蛋白（受体、酶）和功能基因表达及产生作用的实时成像。其优势是动态、客观地定量描述了启动疾病发生的分子作用、促进疾病发展的基因表达、反映疾病预后的蛋白变化、评估治疗效果的动态反应、设计研发新药的靶点定位与机制研究，并与疾病临床诊断和治疗进行紧密连接，将相应研究成果推广至临床应用。由此可见，比较影像学将直接影响与变革现代和未来的医学模式，直接联系临床前研究与临床应用。
比较影像学在疾病的机制研究和临床治疗药物与方法研究中得到了广泛的应用。影像数据可以获得多维信息，动物分子影像可以通过影像学在疾病动物模型身上模拟临床治疗策略的评估，与临床数据进行对比，从而更好地了解疾病进展和药物疗效。一个比较典型的比较影像学的研究是使用荷瘤犬进行64Cu-二乙酰基双⑶4-甲氨基硫脲）（64Cu-ATSM）和18F-甲氧甲基硝基咪唑乙醇（18F-misonidazole）肿瘤乏氧成像剂的开发与应用。尽管肿瘤乏氧现象对实体瘤的治疗和预后非常重要，但可以帮助医生确定乏氧范围并进行治疗的相应的乏氧示踪剂并没有统一标准。研究者通过64Cu-ATSM和18F-misonidazole对犬软组织肉瘤进行PET显像，这一研究体现了利用比较医学的手段对64Cu-ATSM和18F-misomdazole在犬肿瘤模型的分子影像研究中应用的可行性，这项研究工作可推广到相应肿瘤患者的诊断与治疗方法的改进。此外，对荷瘤动物影像乏氧成像可以应用于对放疗剂量的优化研究中。研究者将强调放射疗法与手术、热疗联合用于荷瘤犬。这种方法的临床试验不受传统I/II/III临床设计的限制，荷瘤动物可能会从新型药物或治疗方法中受益，同时为临床放疗的发展做出贡献。在研究中，使用18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）和64Cu-ATSM进行双PET示踪，探索使用乏氧显像成像数据对放疗效果差的大块乏氧肿瘤区域针对性地调整放疗剂量的可行性，这一方法也被称为“剂量雕刻”。同样，比较影像学可以应用现有的PET药剂进行新的诊断方法的开发。例如，有研究是在一次扫描程序中使用不同半衰期（如18F-FDG和64Cu-ATSM）的放射性药物对多示踪PET方案进行原理验证。这种方法对于在单个成像事件中收集描述肿瘤生理学多个方面的数据非常有价值，因此可以*大程度地提高临床成像工作流程的效率。
近年来，还有研究者提出了“共临床”（co-cUmcal）的概念。“共临床”试验的想法是作为评估新疗法的方法提出的，即通过在人类临床试验和小鼠临床前试验中同时测试一种药物，可以将两组数据结合在一起，来提取更多有用的信息。影像学通常作为临床试验中评估患者对药物治疗的响应的标准，而动物分子影像可以在临床试验中对疾病动物模型模拟临床治疗策略并进行评估，同时可以与临床数据进行对比，从而更好地了解疾病进展和药物疗效。
“共临床”试验的方法非常适用于肿瘤药物的评估，将临床试验中使用的治疗方案在相关肿瘤动物模型上进行模拟，既可以节约时间和经济成本，也可以实现一些在患者身上无法实现的检测。用基因工程方法建立肺癌小鼠模型，其被用于模拟化疗药物多烯紫杉醇治疗由Kras基因突变驱动的肺癌的随机化二期临床试验，比较单*使用该药物的效果与将其和一种MEK抑制药物司美替尼组合使用的效果。动物影像学在评估药物疗效中发挥了重要作用，通过使用小动物pet/ct显像证实，在该小鼠模型中，对于带Kras或Kras/p53突变的肿瘤，组合用药的疗效要明显优于单*使用多烯紫杉醇，经过多烯紫杉醇+司美替尼联合治疗后的小鼠肺部对18F-FDG的摄取较治疗前明显降低（图1-2）。而Kras/Lkbl突变的小鼠相对来说没有反应。这一发现对目前正在进行中的临床试验具有重要意义，说明采取治疗方案前应对患者进行有关Lkbl突变的测试。
第三节磁共振影像技术
磁共振成像是利用磁共振成像技术并借助磁共振对比剂（造影剂）的生化特征来直接或间接地显示生物体内靶点的情况。mri具有高的空间分辨率和多序列成像的优点，能同时获取生理和解剖信息。啮齿动物或啮齿动物的特殊器官的mri通常是在小动物专用高场mri上进行的，动物mri有更高的磁场和梯度场，其信噪比和空间分辨率显著提高。
一、实验动物磁共振成像发展简史
早在1968年，Jackson和Langham报道了从一只麻醉后的大鼠身上获得的磁共振信号，这也是**个从活体动物上获得的磁共振信号。1973年，纽约州立大学石溪分校的物理学家Lautebur发表了**张磁共振图像。1974年，他发表了*张活体动物的横断面磁共振图像，并将论文发表在了Nature上，还公布了相关算法。1976年，Damadian、LarryMinkoff和Michael Goldsmith获得了一只小鼠胸腔肿瘤的磁共振图像。1983年，美国GE公司成功地将磁共振成像系统进行了商业化推广，磁共振图像开始在临床上使用，推动了磁共振图像在小动物研究中的应用，促进了相关科学的发展。其中，血氧水平依赖的功能磁共振成像（BOLD）信号的神经基础就是在1990年*早由Ogawa等利用超高场磁共振（7.0T和8.4T）对大鼠进行研究时发现的。此后，BOLD成为了一种无创性的、探索神经活动机制的方法，帮助人们更好地进行神经科学的研究，以及理解脑功能活动的生理和分子机制。1994年，杜克大学Johnson和他的同事开始利用micro-MRI（7～11.7T）对小鼠的发育生物学进行研究，在研究中胚胎组织磁共振图像的空间分辨率达到了20～50陣。1998年，耶鲁大学Robert Shulman实验室*次利用高场强功能磁共振成像（fMRI）（7.0T）揭示了大鼠嗔球（OB）对气味的反应情况。由于OB在人脑只占据非常小的空间（只有fMRI的几个像素），同时用于人的fMRI磁场的场强一般较弱，因此利用fMRI对OB功能活动的研究在很长一段时间未能实现。Robert Shulman实验室的这次试验开启了对OB功能活动的fMRI研究，并在此后10年取得了若干重要进展。2002年，全球*大的预临床MRI技术*立开发商和制造商MR Solutions公司开发了全球*款商业化无氦式3T台式动物MRI设备，并于2016年开发了功能更强的无氦式9T系列动物MRI设备。目前，布鲁克公司已经推出了21.1T的动物MRI设备。
二、磁共振成像原理
磁共振是一门研究原子核在静磁场中与电磁波相互作用的科学，利用生物体中的氢原子在外加的强磁场内受到射频脉冲的激发，产生磁共振现象，经过空间编码技术，用探测器检测并接收以电磁形式放出的磁共振信号，输入计算机，经过数据处理转换，*后将生物体内各组织的形态形成图像。
基本粒子（如质子、电子和中子）具有自旋（spin）的内在属性（图1-3）。运动的电场产生磁场，因此，带电粒子同时具有磁矩。这种带正电荷的磁性原子核自旋产生的磁场称为核磁。中子虽然不带电，但是由于其内部电荷的分布不均匀，中子的磁矩不为零。质子和中子个数均为偶数的原子核磁矩为零，而质
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