第1章 基于MOFs药物递送应用概论
1.1 什么是基于MOFs的药物递送
金属有机框架（metal organic frameworks，MOFs)材料是一类具有周期性网络结构的晶态多孔有机-无机杂化材料，它既不同于无机多孔材料，也不同于一般的有机配合物，而是一类兼具无机材料的刚性和有机材料的柔性双重特征的杂化材料。这些特征使其在现代材料研究方面呈现出巨大的发展潜力和诱人的发展前景。MOFs具有的多孔、大比表面积和多金属位点等诸多性能，使其在化学化工领域得到许多应用，例如气体储存[1]、分子分离[2]、催化[3]、药物缓释[4]、传感等。
金属有机框架材料的优势，包括其可控形态、可定制的直径、可调孔隙率、高比表面积、容易功能化和良好的物理化学性质等。研究者们已经设计和构建了各种基于MOFs的纳米平台，以满足药物递送平台治疗的各种需求。多孔结构使MOFs成为不同药物递送的优秀候选材料：金属离子和有机配体选择的灵活性使得制备具有内在活性的MOFs和进一步设计MOFs-药物协同系统成为可能；多种其他类型的药物也可以使用MOFs作为前体或模板。我们见证了基于MOFs药物的巨大发展，其高负载能力和药物精确控制释放特性使得MOFs成为了新型药物递送系统的研究热点。
金属有机框架（MOFs)材料作为一类晶体材料，由有机配体和与其配位的金属离子或团簇组成，形成一维、二维或三维结构，是由含氧、氮等的多齿有机配体（大多是芳香多酸和多碱）与过渡金属离子自组装而成的配位聚合物，是具有周期性网络结构的晶态多孔材料[5]。自20世纪90年代中期以来，金属有机框架(MOFs)材料已经取得了显著进展。但是MOFs的合成虽然揭开了这一研究领域的序幕，但较低的孔隙率和化学稳定性限制了它的实际应用。为了克服这些缺点，研究者们开始探索和开发新型配位体，这些配位体包括阳离子、阴离子和中性的配位体，通过与金属离子形成稳定的配位聚合物，从而显著改善MOFs的性能。早期的MOFs主要由简单的配位化学合成，其孔隙率和化学稳定性都不高，这些初期的研究为后续的改进奠定了基础。研究者们认识到，通过选择合适的配位体
和金属离子，可以显著提高MOFs的性能，特别是含羧基的有机阴离子配体和含氮杂环有机中性配体的引入，使得MOFs的孔隙率和化学稳定性得到了大幅提升。新的配位体不仅提高了MOFs的化学稳定性，还增加了其结构的多样性，使得MOFs在不同的应用场景中展现出*特的优势，如用于吸附分离H2[6]，作为催化剂[7]、磁性材料和光学材料等。此外，MOFs作为一种超低密度多孔材料，它们可以通过选择金属节点和有机连接剂进行精确定制。这种易定制性使其能够在诸多领域进行应用，包括气体储存、分离、催化等。在药物递送（drugdelivery)领域，它们的受控方式装载和释放治疗剂的能力与传统的药物输送系统相比，也具有显著优势（图1.1)。
一方面，MOFs材料具有的多孔结构和大比表面积，使其具有很高的载药能力。而且研究人员可以通过调节金属离子和有机配体的组合来对MOFs材料的孔径和结构进行调控，实现药物的精确控制释放，从而使MOFs材料在药物递送领域具有广泛的应用前景。另一方面，金属有机框架材料的化学稳定性良好，对酸碱环境和氧化还原条件均具有较强的适应性，这保证MOFs材料在药物递送过程中能够保持稳定的结构，以确保药物的稳定释放。此外，MOFs材料还具有良好的生物相容性，能够降低药物对人体的毒副作用，提高药物疗效。
MOFs因其强大的药物吸收能力和可控的缓释过程，成为极具吸引力的药物传递载体，能够保护并将敏感药物分子精确传递到靶区。纳米级的MOFs可以吸附和释放各种药物/活性物质（如布洛芬[1。]、姜黄素[11]、抗生素[12]、一氧化氮等）。MOFs材料在装载其他药物后具有成像和治疗功能，可考虑用于多功能一体化靶向药物系统的研究。通过纳入其他客体材料，一些MOFs复合材料被开发出来，提供了额外功能，如外部触发药物释放、研究改进的药代动力学和诊断辅助。目前金属有机框架已被应用到许多纳米平台用于治疗恶性肿瘤[如光动力学治疗(PDT)[13]、化学动力学治疗[14]、化疗[15]]和改善细菌耐药性[16]等，从制药、疾病治疗到先进的药物给药系统中都有MOFs的应用研究。
随着研究不断深入，多种MOFs材料被用于药物递送领域。例如MOF-5，这种材料以引入高孔隙率和高比表面积而闻名，有研究报道其可用于潜在的药物递送；HKUST-1(Cu3(BTC)2)可调控性强，将该MOFs功能化可以增强其药物负载和释放的功能；ZIF-8的结构特征是其*特的四面体和八面体孔隙，这些孔隙相互连接形成一个高度有序且均匀的三维孔隙网络。其孔隙尺寸大约为3.4A，而比表面积可以超过1000m2/g，具有优异的吸附和分子筛选能力[17]。UiO-66是一种耐高温的MOFs材料，以其卓越的稳定性与生物相容性而著称[18]，是生物医学应用中的主要候选者。这些关于MOFs载药的报道，表明MOFs在药物递送系统中有着广阔的应用前景。
在过去十年中，金属有机框架材料在药物递送中的发展取得了显著进展，MOFs已经从递送小分子药物过渡到更复杂的应用，包括用于靶向治疗的刺激响应系统[19]，展示了它们在应对与传统药物递送系统相关的挑战方面的多功能性和潜力。这种演变反映了MOFs在创造更高效、更有针对性和生物相容性的药物递送解决方案方面日益增长的重要性。MOFs因其高比表面积和可调控的孔结构的优点而具有高效装载药物的能力。通过调整MOFs的孔径和功能化表面，可以实现对药物释放速率的精确控制。例如，通过改变MOFs材料的pH敏感性组分，可以设计出在特定pH条件下触发药物释放的系统。某些MOFs可以用作光敏剂的载体，用于光动力学治疗。MOFs的结构可以保护光敏剂免受自我猝灭，并使得激活光在体内更有效地转换为能够杀死癌细胞的活性氧。Zhao等[M]构建了DNA功能化卟啉MOF(porMOF)药物递送系统，porMOF作为光敏剂和药物递送载体可以起到整合光动力学治疗（PDT)和化疗的作用。通过将MOFs与不同治疗方式（如化疗、光疗、超声治疗）相结合，可以构建多功能的药物递送系统，实现不同治疗方案的协同增效。MOFs的这些特性使得其在未来药物递送系统中的应用前景广阔，为癌症、阿尔茨海默病及慢性病等疾病的治疗提供了新的可能性。未来的研究将继续探索MOFs在生物医学领域的应用潜力，开发出更加高效、安全和智能的药物递送系统。
1.2 为何用MOFs载药
近年来，随着纳米技术和材料科学的迅速发展，MOFs在药物递送系统(DDS)
中的应用已逐渐成为科研领域的研究热点。基于传统的药物递送方法面临许多挑战，包括药物溶解性差、生物可用性低、靶向性差和副作用大等问题，MOFs凭借其高孔隙率、可调节的孔道大小以及易于表面修饰的特性，为解决这些问题提供了新的思路。MOFs的这些*特性质使它们能够在药物递送系统中扮演多种角色。*先，MOFs可以高效载药，并通过调整MOFs的化学组成或物理结构来控制药物的释放速率，从而提高治疗效果。此外，MOFs的表面可以进行功能化修饰，使得药物分子能够靶向病变组织或细胞，增加药物的局部浓度，从而进一步提高疗效和减少副作用。
1.2.1 MOFs在药物递送领域的起源与现状
自从Ferey和其同事在2006年*次报道了金属有机框架材料MIL-100和MIL-101可用于装载布洛芬以来，科研工作者们已经设计和构建了各种基于MOFs的纳米平台，以满足药物递送领域的各种需求。基于MOFs的纳米平台在高效药物递送领域的进展，包括治疗癌症[21]、负载抗菌药物[22]、负载核酸和蛋白质[23]等。研究人员开发了许多MOFs作为药物载体，如MIL-100[24]、ZIF-8[25]、MIL-53[26]、MOF-74[27]、Gd-MOF[28]、UiO-66(图1.2)[29]。
药物递送系统在医疗领域中具有重要作用，能够精确地将药物输送到病变部位，提高药物的疗效并降低副作用。在局部药物递送中，由于细胞内环境的复杂性，开发合适且可靠的平台进行可控的药物释放需求尤为强烈，实现可控药物释放将对解释细胞摄取的机制和指导新药的设计具有重要意义。例如MIL-100和MIL-101对布洛芬有较好的载药和释放效果，实验表明其固载率和缓释时间分别为350mg/g(3天）以及1400mg/g(6天）[24]。MOFs作为一类新型材料，具有广泛的应用前景和巨大的发展潜力。未来的研究将围绕品种多样化、性能优化、合成方法创新和应用领域扩展展开，不断推动MOFs的发展。
近年来通过对微观形貌和化学组成的进一步改进，新型功能化MOFs问世并受到广泛关注。这些MOFs不仅继承了传统MOFs的优势，还表现出许多新型和增强的性能，如低密度、高负载能力和强催化活性等。从布洛芬的装载和控释开始，MOFs在药物传递中的应用主要集中在小分子药物的释放上，如抗肿瘤药物(阿霉素和姜黄素）。而随着研究的不断深入，已有研究使用MOFs封装和保护药物大分子（仿生物矿化）[31]。例如有研究开发了一种沸石咪唑酯框架（ZIF)纳米晶体的原位仿生矿化策略，构建具有良好细胞相容性、高稳定性和高pH响应性的药物释放体系[32]。将溶菌酶包裹在ZIF(ZIF-8)表面，与金属离子紧密结合，促进骨样羟基磷灰石（HAp)的成核和生长，形成HAp@Lys/ZIF-8复合材料。体外实验表明，拥有空心Lys/ZIF-8核和HAp壳的复合材料具有较高的载药效率(56.5%)、良好的pH响应药物传递、细胞相容性和生理条件下的稳定性等优点。
小分子的装载递送一直是药物研究领域热点[33]，MOFs具有显著的装载能力，允许各种具有不同物理化学性质的药物，如药物小分子[34]、寡肽，甚至蛋白质[35]的装载。MOFs的孔隙率和成分可以通过仔细选择有机成分和金属离子来进行调整，以实现精确的物理和化学特征的构建。此外，适当的功能修饰可以使药物以可控和稳定的方式分布[36]。虽然报道的MOFs载药/固载系统多种多样[37-39]，但是报道*多的还是小分子药物或活性小分子成分（图1.3)[4。—45]。它们的配位键较弱，在生物条件下达到疗效后可迅速分解，这使得金属有机框架载药材料具有良好的生物降解性和生物相容性，甚至可负载核酸[46]。
1.2.2 MOFs载药优势
金属有机框架（MOFs)的灵活组成、可调节的孔径大小和易于功能化的特性使其成为开发各种功能系统的关键组成部分，其在生物医学中的广泛研究已经在控制它的关键属性（如毒性、尺寸和形状以及生物稳定性）方面取得了实质性进展。
MOFs在药物递送领域具有显著的潜力，主要得益于它们的*特载药特性。*先，MOFs具备高比表面积和可调控的孔隙结构，这使得它们能够装载大量药物分子。Pamela等通过使用不同比例的均苯三甲酸（BTC)与双氯芬酸（DCF)作为配体，把DCF直接纳入MIL-100(Fe)框架，他们的研究发现孔隙度越高，药物释放量也越强[47]。
MOFs粒径小、比表面积大、孔隙率高的特点使其能够装载和封装更多的药物分子。药物可以物理或化学吸附到MOFs的孔隙中，在那里可以长时间以受控的速率释放。MOFs的孔径可以在合成过程中精确调整，从而可以封装特定尺寸的分子并控制它们的释放速率。这种孔隙结构的定制对于实现所需的释放动力学至关重要。MOFs材料在药物递送领域的应用中，其*特的可调节孔隙结构和表面功能化能力，为实现药物的高效装载和释放提供了可能。此外，利用该特性，MOFs的应用不仅限于传统药物的递送，还扩展到了生物大分子（如蛋白质和核酸等）的递送，进一步拓宽了其在药物递送领域的应用范围。
MOFs的结构和特性可以被定制，这意味着它可以适应各种人体环境，并装载更多
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