白浪，医学博士，四川大学华西医院感染性疾病中心主任医师、硕士研究生导师。
　　现任中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组委员、中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组委员、四川省医学会肝病学专业委员会候任主任委员、四川省医学会感染病学专业委员会副主任委员。
　　长期从事人工肝的临床和科研工作，发表SCI、Medline及统计源期刊论文百余篇。先后主持及参与国家自然科学基金、国家科技重大专项、“973计划”等多项国家级科研课题。
　　在人工肝领域有着深厚的临床经验和科研积累，长期致力于推动该领域的发展。
　　从医二十余年，不仅在临床一线救治了大量患者取得第三届“健康四川——大美医者”等荣誉，还积极参与国内外学术交流与合作，其研究成果在行业内具有广泛影响力，受邀撰写多项人工肝相关指南和专家共识，牵头撰写《非生物型人工肝设备与技术专家共识》。

　　《人工肝基础与临床》一书，系四川大学华西医院感染性疾病中心主任医师白浪在人工肝领域多年研究和实践结晶，其出版旨在为医学界同行提供全面、系统的人工肝知识和技术参考，进一步促进人工肝知识的普及与技能水平的提高。

　　第一章 总论
　　第一节 肝衰竭的概念和发病机制
　　一 肝衰竭的概念
　　肝衰竭（liver failure，LF），作为临床领域的一项重大挑战，是一种表现为肝脏功能急剧且全面衰退的危重临床综合征。
　　肝衰竭通常由一系列复杂因素触发，诸如病毒性肝炎的急剧恶化、药物或毒素引起的中毒、自身免疫性肝病的病理性失控、遗传性代谢性疾病，以及由缺血再灌注损伤引起的肝脏损伤等。这些因素的累积效应导致肝细胞发生大量坏死或功能严重受损，进而引发肝脏在合成（如合成白蛋白、凝血因子等）、解毒（如代谢氨、药物及环境毒素等）、排泄（如排泄胆汁酸、胆红素等）及生物转化（如药物代谢、激素灭活等）等方面发生严重障碍或失代偿。
　　在临床表现方面，肝衰竭的特征性症状明显，且病情进展迅速。凝血机制严重受损使肝脏合成凝血因子的能力急剧下降，从而导致患者出现自发性出血倾向，表现为皮肤黏膜的瘀点、瘀斑及消化道出血等。黄疸的急剧加深和血清总胆红素水平的快速上升，反映了肝脏在胆红素代谢方面的功能严重受损。
　　肝性脑病作为肝衰竭的严重并发症之一，其临床表现为从轻微的认知障碍到深度昏迷的不同程度的意识障碍，其发病机制涉及氨中毒、假性神经递质形成及氨基酸比例失衡等多因素。此外，腹水、肝肾综合征、电解质紊乱及感染等并发症的出现，进一步加大了病情的复杂性和治疗的难度。
　　二 肝衰竭的发病机制
　　（一）免疫损伤
　　1.体液免疫
　　在肝衰竭，尤其是在急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）和亚急性肝衰竭（subacute liver failure，SLF）的病理过程中，已有研究明确指出自身抗体介导的体液免疫损伤的存在。这些自身抗体主要针对可溶性肝抗原，故又称抗可溶性肝抗原抗体，它们在自身免疫性肝炎（AIH）中具有高度特异性。
　　通过采用高灵敏度的检测技术，如化学发光免疫分析（CLIA）、发光免疫分析（LIA）、酶联免疫吸附分析（ELISA）等，对非对乙酰氨基酚引起的药物性肝炎、乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝炎及原因不明的急性肝炎等多种不同病因引起的急性肝衰竭进行检测，普遍发现了自身抗体的存在。这些自身抗体的检测对于AIH的诊断具有重要的临床意义，尤其是在血清免疫球蛋白（Ig）G、γ－球蛋白水平的常规检测中。
　　2.细胞免疫
　　1）抗原呈递能力增强
　　在肝衰竭的病理过程中，机体的抗原呈递能力显著增强。前期研究表明，在HBV相关的慢加急性肝衰竭（HBV－acute－on－chronic liver failure，HBV－ACLF）中，血液中的树突状细胞（DC）会聚集到肝脏并被激活。一旦DC被激活，它们对抗原的呈递能力会显著增强，进而推动机体免疫反应进入活跃状态。这种增强的抗原呈递能力对于HBV－ACLF患者T细胞亚群的功能及DC的激活均有影响，尤其是在中医所称的“虚证”中更为明显。
　　2）多途径介导的细胞凋亡
　　细胞凋亡的多途径激活是细胞毒性T细胞（CTL）、自然杀伤细胞（NK细胞）和自然杀伤T细胞（NKT细胞）清除病毒感染肝细胞的主要机制，也是导致肝衰竭中肝细胞大量凋亡和坏死的关键因素。
　　具体来说，抗原特异性的CTL通过多种机制诱导感染HBV的肝细胞凋亡，涉及穿孔素/颗粒酶途径（CTL释放穿孔素和颗粒酶，穿孔素在靶细胞膜上形成孔洞，使颗粒酶能够进入细胞内，从而激活细胞内的凋亡途径）、Fas/FasL途径（CTL表面的FasL与肝细胞表面的Fas结合，触发肝细胞的凋亡信号）和肿瘤坏死因子（TNF）/肿瘤坏死因子受体（TNFR）途径（CTL分泌TNF，与肝细胞表面的TNFR结合，激活凋亡信号）。随后，非特异性的淋巴细胞和中性粒细胞在数小时内迅速扩增并聚集，形成炎症反应区域，加剧肝脏损伤。最终，CTL分泌干扰素（IFN）－γ，激活肝内巨噬细胞，引发迟发型超敏反应，导致肝脏进一步损伤。
　　此外，NK细胞和NKT细胞通过表达FasL，以及释放Fas、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）和IFN－γ，正向调节Fas和TRAIL的释放，导致死亡受体介导的肝细胞凋亡。这些过程共同促进了肝衰竭中肝细胞的大量凋亡和坏死。
　　3）宿主细胞自身免疫改变
　　研究发现，激活状态的T细胞及病毒感染均能显著提高体外培养的人肝细胞中程序性死亡受体配体1（PD－L1）的表达水平。PD－L1与程序性死亡受体1（PD－1）共同构成的免疫检查点系统，在调控T细胞过度激活中扮演着关键角色。这一系统通过抑制T细胞的过度反应，有助于维持免疫稳态。当PD－1/PD－L1这一抑制性信号通路发生障碍时，可能会导致T细胞反应失控，进而触发并加快肝衰竭的病理过程。
　　4）细胞因子变化细胞因子在肝细胞坏死及肝衰竭发展中扮演着核心角色，并且与肝细胞再生的抑制作用密切相关。具体而言，TNF－α、IFN－γ、白细胞介素（IL）－6和IL－1等细胞因子已被证实与肝衰竭的发生有密切的联系。
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第一章 总论
第一节 肝衰竭的概念和发病机制 1
第二节 肝衰竭的治疗 19
第三节 人工肝的概念和分类 24
第四节 人工肝的发展历史 35
第五节 人工肝的研究现状 40

第二章 非生物型人工肝
第一节 分离膜材料 45
第二节 吸附、分解及清除材料 50
第三节 管路、壳体、滤网、灌封胶及胶圈 82
第四节 启动的时机 86
第五节 模式的选择 88
第六节 抗凝方案的选择 94
第七节 血管通路的建立 105
第八节 非生物型人工肝治疗的疗效评估 117

第三章 生物型人工肝
第一节 生物型人工肝细胞来源及培养方式 127
第二节 生物反应器 135
第三节 生物型人工肝的基本组成和运行组成 145
第四节 急性肝衰竭的动物模型 149
第五节 临床前及临床试验 151
第六节 生物型人工肝的挑战与未来发展展望 153

第四章 混合型人工肝
第一节 混合型人工肝装置 156
第二节 主要混合型人工肝 159

第五章 肝细胞移植
第一节 细胞移植适应的肝脏疾病 165
第二节 移植细胞的类型 169
第三节 肝类器官在肝细胞移植中的潜力 173
第四节 肝细胞移植面临的挑战 175

第六章 肝脏组织工程
第一节 支架材料 179
第二节 构建策略 186

第七章 异种移植
第一节 异种移植的亚临床/临床研究进展 190
第二节 基因编辑技术推动异种移植快速发展 192
第三节 异种移植需要克服的障碍及相应的基因编辑策略 193
第四节 肝脏异种移植 197
第五节 异种移植临床进展与展望 198

参考文献 200