**篇一般原则
第1章历史背景及概论
第2章单糖的多样性
第3章寡糖与多糖
第4章糖基化在细胞中的组织形式
第5章糖基化前体
第6章糖基转移酶与聚糖加工酶
第7章聚糖的生物学功能
第8章基因组学视角下的糖生物学
第1章历史背景及概论
阿吉特？瓦尔基（Ajit Varki），斯图尔特？科恩菲尔德（Stuart Kornfeld）
1.1什么是糖生物学？/2
1.2单糖是聚糖的基本结构单元/5
1.3聚糖可能构成糖复合物的质量主体/6
1.4单糖的连键方式多于氨基酸或核苷酸/7
1.5糖复合物中常见的单糖单元/8
1.6糖复合物与聚糖的主要类别/8
1.7聚糖链结构并非由基因组直接编码/12
1.8蛋白质糖基化中位点特异性的结构多样性/12
1.9糖基化的细胞生物学/12
1.10糖基化研究中所使用的工具/14
1.11糖组学/14
1.12生物体与体外培养细胞中的糖基化缺陷/15
1.13聚糖的生物学功能多种多样/15
1.14发育、分化及恶性肿瘤中的糖基化改变/15
1.15糖生物学中的进化因素/16
1.16聚糖在医学与生物技术中的应用/16
1.17聚糖在纳米科学、生物能源和材料科学中的
应用/16
致谢/17
延伸阅读/17
本章旨在提供糖生物学领域的历史背景，以此作为本书的概论。书中出现的常用术语、糖复合物中常见的单糖单元、用于描述糖链结构的统一符号命名法，都将在本章中提及。本章同时概述了书中出现的主要聚糖类别及常见的聚糖生物合成途径（biosynthetic pathway）。此外，本章还将探讨与糖复合物的生物合成和功能相关的拓扑学问题，并简述这些聚糖分子在医学、生物技术、纳米技术、生物能源和材料科学中日益增长的作用。
1.1什么是糖生物学？
广义而言，糖生物学（glycobiology）可以定义为研究自然界中广泛分布的糖类（也称碳水化合物、糖链或聚糖）的结构、生物合成、生物学、进化，以及识别它们的蛋白质的一门学科。如何将糖生物学融入现代概念下的分子生物学范畴？推动分子生物学研究的中心法则是生物信息从DNA流向RNA再流向蛋白质。这一概念的强大之处在于：信息流的准确性以模板为基础，可以依据对一类分子的认知而对另一类分子进行操控，或根据序列同源性及序列相关性模式预测分子功能并揭示分子之间的进化关系。随着对多种生物基因组测序工作的不断深入，人们对核酸生物学和蛋白质生物学的研究取得了惊人的进展。因此许多科学家认为，仅仅通过研究这些分子，就可以解释细胞、组织、器官、生理系统乃至完整生物体的构成。事实上，构成细胞还需要许多小分子代谢物，以及另外两大类生物大分子一脂质和碳水化合物。它们可以作为产能中间体、信号效应器、识别标志物和结构性组分发挥作用。由于脂质和碳水化合物均参与了蛋白质的多种翻译后修饰，这两类生物大分子的出现，有助于解释为何典型基因组仅通过有
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限的基因数量就能够造就出不同生物体在发育、生长和功能上巨大的生物学复杂性。
糖类的生物学功能在复杂的多细胞器官和生物体的构建过程中尤为突出，因为细胞与周围基质之间的相互作用，在构建过程中密不可分。然而，自然界中已知的所有细胞乃至诸多天然大分子无一例外，都携带着一系列共价连接的糖（单糖）或糖链（寡糖），本书中统称为“聚糖”（glycan）①。有时，聚糖也能够以*立实体的形式出现。许多聚糖位于细胞与分泌大分子的外表面，能够调控或介导多种细胞-细胞、细胞-基质、细胞-分子间相互作用过程中发生的各类事件，这些相互作用对于多细胞生物的发育和功能至关重要。聚糖还能够介导不同生命体之间的相互作用，如宿主与寄生虫、病原体或共生体之间的相互作用。此外，细胞核和细胞质中也富含结构简单、能够与蛋白质动态结合的聚糖，行使着调控开关的功能。因此，一个更为完整的分子生物学法则中必须包含聚糖，它们通常与其他大分子共价结合，即形成糖复合物（glycoconjugate）②，如糖蛋白（glycoprotein）和糖脂（glycolipid。类比于宇宙学的发展现状，聚糖可以被视为生物宇宙中的“暗物质”即一种尚未完全纳入生物学“标准模型”的主要而关键的成分。然而，与宇宙中的暗物质情况不同，研究人员已经积累了大量关于聚糖的知识。
碳水化合物的化学与代谢过程是20世纪上半叶的重要研究课题，虽然引起了诸多关注，但主要被视为一种能量来源或结构材料，明显不具备其他生物活性。此外，20世纪70年代分子生物学革命时期，对聚糖的研究严重滞后于其他几类主要分子类别，部分原因在于聚糖结构固有的复杂性、难以测序，以及无法从DNA模板预测其生物合成。随着用于探索聚糖结构和功能的技术革新，“糖生物学”这一分子生物学前沿领域的新概念于20世纪80年代被*次提出。该学科旨在将糖化学、生物化学等传统学科，与研究人员对当代聚糖、糖蛋白和糖脂等糖复合物的细胞及分子生物学的理解有机结合。糖生物学是当代自然科学中发展较快的领域之一，与基础研究、生物医学和生物技术的诸多领域广泛相关。该领域的研究内容包括糖化学、聚糖形成和降解的酶学、特定蛋白质对聚糖的识别、聚糖在复杂生命体系中的功能，以及通过多种技术对聚糖进行分析或操作。因此，糖生物学研究不仅需要有关聚糖的命名、生物合成、结构、化学合成和功能方面的基础认知，还需要了解分子遗传学、蛋白质化学、细胞生物学、发育生物学、生理学和医学等基础学科。本书提供了对糖生物学领域的概述，着重强调了高等动物中的聚糖。本书假定读者群具有本科高等化学、生物化学与细胞生物学的基础。一些影响糖生物学早期发展的学术泰斗参见图1.1，更多内容参见附录1。许多其他研究人员也对该领域做出了重大贡献，从这些研究中所获得的一般原则参见表1.1。
1.2单糖是聚糖的基本结构单元
糖类被定义为多羟基醛、多羟基酮及它们的简单衍生物，或可水解形成此类单元的较大化合物。单糖（monosaccharide）通常是不能水解成更简单糖单元的一类碳水化合物。单糖在其碳链末端（对应醛基）或碳链内部（对应酮基）含有一个羰基。这两种类型的单糖分别被称为醛糖（aldose）和酮糖（ketose）（示例详见第2章）。游离单糖能够以开链形式（open-chainform）或环状形式（ring form）存在（图1.2。环状单糖是寡糖（oligosaccharide）的基本组成单元，它们通过糖苷键（glycosidic linkage）彼此连接，形成直链（linear chain）或支链（branched chain）结构，而术语多糖（polysaccharide）通常是指由寡糖重复基序组成的大分子聚糖（示例详见第3章）。单糖的环状结构在醛糖的C-1位或酮糖的C-2位产生具有手性的异头中心/端基差向异构中心（anomeric center（详见第2章）。糖苷键通常通过单糖异头中心的羟基，在单糖和另外一个残基之间形成连键（linkage），根据糖苷氧与异头碳和糖环位置关系的不同，可产生a-型或p-型异构体（第2章），这两种连键类型使得在组成上完全相同的糖链序列具有迥异的结构特性和生物学功能。以**的淀粉和纤维素之间的差异为例：二者都是葡萄糖的均聚物，前者主要以al-4糖苷键进行连接，后者则主要以P1-4糖苷键彼此连接。糖复合物（glycoconjugate）是由糖基（glycone），即糖复合物中一个或多个单糖或寡糖单元，与糖苷配基（aglycone），
即糖复合物中的非糖类部分共价连接形成的化合物。没有与糖苷配基连接的游离寡糖，在其末端单糖组分中保有醛或酮的化学还原性，但对那些通过还原末端连接在一起所产生的寡糖则不适用，如基于鹿糖（sucrose）或海藻糖（trehalose）结图L2葡萄糖的开链形式和环状形式。特定碳原子周围羟基朝向的变构的衍生物。因此，暴露出醛基或酮羰化，会产生具有*特生物学和生物化学特性的新分子（例如，半乳糖 +是葡萄糖的C-4差向异构体）。在环状结构中，葡萄糖和其他糖类采用基的聚糖末端被称为还原末端（reducing两种羟基朝向中的一种（a或p），图中展示的是p_异构体。terminus）或还原端（reducing end），即使糖链连接到糖苷配基上并因此失去其还原能力，研究人员仍然倾向于继续使用这些术语来表示糖链的方向。与之相应，糖链的另一端通常被称为非还原末端（nonreducing terminus）或非还原端（nonreducing end，这一概念类似于蛋白质中的氨基末端和羧基末端，或DNA和RNA中的5'端和3'端。
1.3聚糖可能构成糖复合物的质量主体
在天然存在的糖复合物中，分子中的聚糖部分在整体空间尺寸中的占比可能存在很大的差异。在许多情况下，聚糖链的分子质量占糖复合物分子质量的很大一部分（典型示例参见图1.3）。因此，自然界中所有类型的细胞表面都大量修饰着不同类型的糖复合物，使得该表面被一层致密的糖衣所包被，即形成所谓的糖萼（glycocalyx。多年前，电子显微镜专家即观察到这种细胞表面结构在细菌中表现为在细胞膜表面之外，带有可以用钌红染色、具有一层负电荷的包被结构；在动物细胞中则是可以被聚阳离子试剂修饰的阴离子包被结构（图1.4。“糖萼”中富含糖类（包括动物细胞中那些修饰在蛋白质上的唾液酸）的证据，*先源自蛋白水解酶对细胞电泳中红细胞行为影响的研究，以及对此类细胞的病毒和植物凝集素结合位点的研究。糖萼可以具有极高的聚糖密度，例如，计算表明典型人B淋巴细胞糖萼中的唾液酸浓度可达100mmol/L以上。
图1.3Thy-1糖蛋白示意图。Thy-1糖蛋白包含三个N聚糖（蓝色）和一个糖基磷脂酰肌醇脂质锚。其中，糖基磷脂酰肌醇-聚糖部分以绿色表示，糖基磷脂酰肌醇-酰基链（黄色）通常嵌入膜双分子层中。请注意，多肽（紫色）在蛋白质总质量中所占的比例相对较小（由Oxford Glycobiology Institute的Mark Wormald和Raymond Dwek提供）。
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