1 肝肺综合征概述
1.1 肝肺综合征的发现与历史发展
肝肺综合征是一种较为古老的疾病，相关的报道昀早可以追溯到19世纪。1884年，德国科学家Fluckiger*次发现了慢性肝病、发绀和杵状指之间存在某种关联，他在“没有肺部或心脏慢性变化的杵状指的出现”一文中描述了一位37岁的患者由梅毒引起肝硬化，该患者未合并心肺功能等障碍；在随后的几年中，该患者逐步出现了发绀、杵状指等症状，以上症状的出现表明该患者在肝硬化的过程中出现了一定程度的全身缺氧表现[1]。此后Gilbert、Chiray和Grenet等进一步证实了在肝硬化患者中存在发绀和指末端扩张的现象，然而由于缺乏专用的血氧测定设备，此现象的深层原因并未得到进一步阐明[2，3]。
1924年，Van Slyke和Neill提出了一种用于血液中气体含量测定的方法，该方法可以用于测定动脉血和静脉血中氧气和二氧化碳，这种方法被称为“真空抽提与测压”（vacuum extraction and manometric measurement）或“真空测压”（vacuum manometry）。该测量方法的提出基于以下实验：收集人体血液样品，将一定量的血液样品与饱和的气体混合；将混合后的样品经过气密导入系统注入一个装有真空管的气密装置中；在真空管的底部有一个玻璃球，它被浸泡在一盘水中，以防止氧气泄漏；用手动泵或自动泵使真空管内产生真空，并通过大气压力将血液样品中的气体吸入并提取进入真空管中；用玻璃球移动器调整玻璃球的高度，使血液样品中的气体填满真空管；用高精度的压力计测量真空管中气体的压力。通常采用封闭的水银压力计，可以测量非常小的压力变化；通过比较真空管内的气体压力和已知气体压力（即饱和气体的压力），可以计算出血液样品中各种气体（如氧气和二氧化碳）的含量[4]。1927年，Van Slyke进一步使用了改进的氧气吸收混合物进行血氧检测的方法，该方法可靠性高且操作简单，被广泛用于临床医学和生理学领域，特别是在测量动脉血氧饱和度方面，随后该技术被快速地在医学领域推广普及。
随着上述血氧测定技术的成熟，1935年Albert利用该技术（图1-1），*次明确了肝硬化患者存在的低氧血症，他在3例患有肝病并伴有血红蛋白降低的患者及其他20例肝硬化患者中观察到：肝硬化患者存在呼吸困难、易疲劳和体力活动能力降低，在部分慢性肝病患者中可发现存在低氧血症的表现。有研究认为，这种表现的原因在于患者个体存在肺部动静脉瘘，但Albert认为肝硬化导致肺血管阻力升高，从而降低了肺部氧气的扩散能力；此外，肝硬化还会导致肝脏功能减退，使得肝脏不能有效地清除血液中的毒素和废物，从而进一步损害了组织和器官的氧供应。综上所述，Albert的研究表明肝硬化可以引起低氧血症，并对肝硬化患者的生理功能造成影响[5]。在随后的几十年里，大量的研究印证了肝硬化与动脉血氧饱和度的降低有某种相关性。
图1-1 1935年Albert发现各种肝病的氧合血红蛋白解离*线
（Ⅰ）梅毒性肝硬化合并贫血的患者；（Ⅱ）门静脉性肝硬化患者；（Ⅲ）门静脉性肝硬化合并红细胞增多症的患者；（Ⅳ）胆管炎合并肝炎患者；（Ⅴ）脾性贫血合并门静脉肝硬化患者；（Ⅵ）正常患者
笔者注：图中坐标刻度依据原作者发表论文；以上对疾病的描述与当今描述有所区别
1958年，Strandjord在 Archives of Internal Medicine上发表了一篇以“肝肺综合征”（hepatopulmonary syndrome）为题的论文，这篇论文主要描述了一组患有肝硬化和肺部疾病的患者的情况，并提出了“肝肺综合征”这一术语。该论文作者描述了这些患者有低氧血症、呼吸困难、肺动脉高压等症状，认为这些症状是由肝脏疾病引起的肺部并发症导致的。该论文指出肝脏疾病可以导致多种肺部疾病，如肺动脉高压、肺纤维化、弥漫性肺泡损伤等，该论文作者认为这些病变的发生可能与肝脏疾病引起的血流动力学改变、氧化还原平衡失调、免疫反应异常等因素有关。此外还讨论了肝肺综合征的诊断方法和治疗方案。该论文指出诊断肝肺综合征需要进行肺部功能测试、氧气弥散测试、肺血管造影等检查，以确认肝脏疾病引起的肺部病变。治疗方案包括吸氧、利尿、应用抗生素、肝移植等，旨在缓解症状、控制病情，并昀终恢复肺部功能。该论文是对“肝肺综合征”昀早的描述之一，为后续研究和临床实践提供了重要的启示[6]。
1966年，Berthelot等观察了13例肝硬化死亡患者的尸体，其中12例患者有蜘蛛痣、4例患者有杵状指、2例患者有口唇发绀的临床表现。该作者通过对13例肝硬化患者尸肺进行微灌注，发现此类患者肺部毛细血管存在明显扩张，直径可达500μm，且并未发现肺实质的动静脉畸形；此外6例患者存在胸膜内血管扩张。由于扩张后的血管类似于皮肤蜘蛛状毛细血管扩张（蜘蛛痣），因此 Berthelot等将之命名为肺及胸膜蜘蛛痣（lung and pleural spider nevi）。该作者应用微灌注导入的方法，将每侧肺注入56℃明胶混悬液（明胶粉末50g，硫酸钡500ml，蒸馏水200ml，少量苯酚晶体），并通过X线片拍摄到注入混悬液的整个肺。在完成肉眼检查后，将肺切成约1cm厚的切片，并在显微镜下对其内结构进行检测。在部分患者中发现肺内毛细血管直径被充盈至50μm左右，这类血管在正常肺或亚急性重型肝炎患者的肺中并未出现。该论文作者进而推测：为了适应慢性肝病增加的心输出量，机体可能优先开放小的肺动脉分支。当时缺乏在心输出量较高的其他状态下进行肺动脉注射后血管形态比较的类似研究，研究中13名肝硬化患者都患有门静脉高压，因此无法进一步分析评估。但该论文作者认为这种血管扩张不太可能是简单的机械性扩张，因为没有放射影像学证据表明肺静脉扩张或结缔组织间隔水肿。肝外门静脉高压症的生理学研究产生了相互矛盾的结果，在对肝外门静脉阻塞和肝功能正常患者的研究中，有2例患者显示了正常的动脉血氧饱和度，而在另外一例中发现了动脉氧合减低并血液“分流”。Berthelot等的报道提出明显的肺血管病变扩张可能在肝硬化患者的这种氧和功能障碍中起作用[7]。1977年，Kennedy和Knudson在1例具有酒精性肝硬化和低氧血症的患者中发现其有高动力循环特征，但肺空气流量、通气量和通气量分布指数正常，该作者因此将其描述为一种临床综合征。Kennedy认为这种疾病的临床情境与肝肾综合征较为类似，因此建议将这种临床综合征命名为“肝肺综合征”（hepatopulmonary syndrome， HPS）[8]。而 Krowka等认为使用肺内血管扩张（ intrapulmonary vascular dilatations， IPVD）能更好地反映这种疾病的病理状态[9]。
1989年，现代肝病学重要的奠基人 Sheila Sherlock和 James Dooley在第 8版 Disorders of the Liver and Biliary System（《肝胆系统疾病》）中正式描述了低氧血症与肝功能障碍引起的肺血管异常之间的关系，并明确使用肝肺综合征对其进行描述，该书成为肝病领域的重要参考书籍之一，对于研究和治疗肝肺综合征产生了积极的影响。然而有意思的是，在该书中作者将其归类于肝硬化及其并发症的章节，并未将该疾病与门静脉高压的关系进行深入分析。1995年，美国胸腔疾病学会（American Thoracic Society）正式认定了肝肺综合征的存在。在该学会发布的一份官方声明中，肝肺综合征被定义为肝硬化患者中出现的低氧血症、肺血管扩张和通气血流比例失衡等一系列功能异常的综合征。这一声明中还提出了肝肺综合征的诊断标准和治疗方案，为临床医生提供了指导。此后其他专业学会和组织也陆续承认了肝肺综合征的存在，对其研究、治疗和诊疗理念推广做出了进一步的贡献。2008年，Rodríguez-Roisin和Krowka教授在《新英格兰医学杂志》上发表名为“肝肺综合征：一种肝源性肺血管疾病”的综述，全面介绍了肝肺综合征的病因、发病机制、临床表现、诊断和治疗方法等，深入阐述了肝肺综合征的本质和特点，该论文也成了本领域昀重要的文献之一，奠定了肝肺综合征在肝、肺疾病中的价值和地位[10]。
1.2 肝肺综合征的定义
肝肺综合征是指在肝脏疾病或门静脉高压的情况下，以肺内血管扩张为主要病理表现，并因之出现氧合功能障碍的一种临床综合征。此临床综合征的核心表现包含三个主要部分，即基础肝脏疾病、肺内血管扩张及氧合功能障碍。反映其氧合功能障碍的指标是吸入常规空气时肺泡 -动脉氧分压差 [alveolar-arterial oxygen gradient，P(A-a)O2]的增大（≥15mmHg）或动脉血氧分压（ partial pressure of oxygen，PaO2）的降低（＜80mmHg）。部分轻度的肝肺综合征患者低氧血症可能并不明显（PaO2＞80mmHg）。肝肺综合征昀常见的基础肝脏疾病是肝硬化，但肝肺综合征也可在非肝硬化性门静脉高压、布-加综合征及缺血性肝炎等肝病中出现[11-13]。中年人是肝肺综合征的高发人群，但儿童也可出现肝肺综合征[14，15]。
1.3 流行病学现状
肝肺综合征在慢性肝病患者中发病率高且严重影响患者生存。曾有学者认为肝肺综合征是肝硬化患者的一种罕见并发症[16，17]。然而后续研究表明肝肺综合征是一种很常见的肝脏并发症，其在肝硬化患者中发生率达4%～47%；在肝硬化等待肝移植的患者中发病率可达5%～32%。一项队列研究表明，在等待肝移植的患者中，24例肝肺综合征患者的五年生存率为23%，而配对的37例对照组患者五年生存率则为63%[18]。该研究还发现，PaO2低于50mmHg的极重度肝肺综合征患者的生存率显著低于其他组。一项纳入218例患者（72例肝肺综合征，146例非肝肺综合征）的研究发现，肝肺综合征患者的死亡风险比非肝肺综合征患者高两倍（风险比=2.03；95%CI，1.15～3.60；P=0.015）[19]。
需要注意的是，报道中肝肺综合征的患病率因研究人群、动脉氧合功能减退和肺内血管扩张的标准不同而异。肝肺综合征的严重程度与肝病严重程度及病因未发现直接关联，在相对轻微的肝病患者中也可发生肝肺综合征。此外值得注意的是，无论有无肝硬化，所有年龄段的慢性肝病患者均可能患有肝肺综合征。有文献发现肝肺综合征在高加索人中比西班牙裔和非裔美国人中更常见，在吸烟者中似乎较少见[19，20]。在亚洲人群中目前仍缺乏类似比较性研究。
成年人和儿童中肝肺综合征的发病率似乎也有差别。根据不同的文献来源，在成年人中肝肺综合征的发生率在4%～33%[21，22]。Al-Harbi回顾性分析了524例连续的终末期肝病等待肝移植的患者信息，有57例患者被诊断为肝肺综合征，其中88%的患者为轻度至中度的肝肺综合征。肝肺综合征患者一年和三年总生存率分别为95%和92%；其中26例肝肺综合征患者接受了肝移植，以上进行肝移植的患者中一年和三年总生存率分别为96%和91%，而没有肝肺综合征的受试者分别为85%和80%[23]。Schenk等在98例完成了经胸超声心动图检查的患者中发现33例（34%）超声心动图呈阳性；其中呼吸困难等症状在临床显著的肝肺综合征患者（57%）中比亚临床肝肺综合征患者（8%）和非肝肺综合征的患者（6%）中更常见。肝硬化儿童中肝肺综合征的发病率为19%～43%。Ceza等通过分析40例的巴西肝硬化患儿（平均年龄44个月）后发现，肝肺综合征的患病率高达42.5%，Ceza认为肝肺综合征在肝硬化儿童中相较于成人可能更为常见[24]。在该研究中重度肝肺综合征患者仅有2例，占所有肝肺综合征的11.8%，虽然占比相对不高，但其中1例在未行肝移植前因为感染而死亡，另一例严重的肝肺综合征患者获得了肝移植的机会得以获救。该研
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